Болезнь виллебранда – нарушение свертываемости крови

Болезнь Виллебранда – нарушение свертываемости крови

Болезнь Виллебранда – врожденная патология гемостаза, проявляющаяся количественным и качественным дефицитом плазменного фактора Виллебранда и повышенной кровоточивостью. Болезнь Виллебранда характеризуется спонтанным образованием подкожных петехий, экхимозов; рецидивирующими кровотечениями из носа, ЖКТ, полости матки; избыточной потерей крови после травм и операций, гемартрозами. Диагноз устанавливается по данным семейного анамнеза, клинической картины и лабораторного скрининга системы гемостаза. При болезни Виллебранда применяется трансфузия антигемофильной плазмы, местные и общие гемостатические средства, антифибринолитики.

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) – разновидность наследственного геморрагического диатеза, обусловленная недостатком или сниженной активностью плазменного компонента VIII-го фактора свертывания крови – фактора Виллебранда (VWF).

Болезнь Виллебранда является распространенной патологией свертываемости крови, встречающейся с частотой 1-2 случая на 10 000 чел., а среди наследственных геморрагических диатезов стоит на 3-м месте после тромбоцитопатий и гемофилии А.

Болезнь Виллебранда в равной мере диагностируется у лиц обоего пола, но в связи с более тяжелым течением чаще выявляется у женщин.

Заболевание может сочетаться с соединительнотканной дисплазией, слабостью связок и гипермобильностью суставов, повышенной растяжимостью кожи, пролапсом клапанов сердца (синдромом Элерса-Данлоса).

Болезнь Виллебранда – нарушение свертываемости крови

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда является генетически обусловленной патологией, вызываемой мутациями гена фактора VWF, локализующегося в 12 хромосоме.

Наследование болезни Виллебранда I и II типов аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью (больные — гетерозиготы), III типа – аутосомно-рецессивное (больные — гомоозиготы).

При III типе болезни Виллебранда имеют место делеции больших участков гена VWF, мутации или сочетание этих дефектов. При этом оба родителя обычно имеют легкое течение I типа заболевания.

Приобретенные формы болезни Виллебранда могут возникать как осложнение после множественных гемотрансфузий, на фоне системных (СКВ, ревматоидного артрита), сердечных (стеноз аортального клапана), онкологических (нефробластомы, опухоли Вильмса, макроглобулинемии) заболеваний. Эти формы болезни Виллебранда связаны с образованием аутоантител к VWF, избирательной абсорбцией олигомеров опухолевыми клетками или дефектами мембран тромбоцитов.

В основе болезни Виллебранда лежит количественное (I и III типы) и качественное (II тип) нарушение синтеза фактора Виллебранда — сложного гликопротеина плазмы крови, представляющего собой комплекс олигомеров (от димеров до мультимеров). Фактор Виллебранда секретируется клетками сосудистого эндотелия и мегакариоцитами в виде пропротеина, поступает в кровь и субэндотелиальный матрикс, где депонируется в a-гранулах тромбоцитов и тельцах Вейбла-Паллада.

Фактор Виллебранда участвует в сосудисто-тромбоцитарном (первичном) и в коагуляционном (вторичном) гемостазе.

VWF является субъединицей антигемофильного глобулина (VIII фактора свертывания крови), обеспечивая его стабильность и защиту от преждевременной инактивации.

Благодаря наличию специфических рецепторов, фактор Виллебранда опосредует прочную адгезию кровяных пластинок (тромбоцитов) к субэндотелиальным структурам и агрегацию между собой в местах повреждения кровеносных сосудов.

Уровень VWF в плазме крови в норме составляет 10 мг/л, временно повышается при физической активности, беременности, стрессе, воспалительно-инфекционных процессах, приеме эстрогенов; конституционально снижен у лиц с I группой крови. Активность фактора Виллебранда зависит от его молекулярной массы, наибольший тромбогенный потенциал отмечается у самых крупных мультимеров.

Различают несколько клинических типов болезни Виллебранда — классический (I тип); вариантные формы (II тип); тяжелую форму (III тип) и тромбоцитарный тип.

  1. При самом распространенном (70-80% случаев) I типе болезни происходит небольшое или умеренное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме (иногда чуть меньше нижней границы нормы). Спектр олигомеров не изменен, но при форме Винчеза отмечается постоянное присутствие сверхтяжелых мультимеров VWF.
  2. При II типе (20-30% случаев) наблюдаются качественные дефекты и снижение активности фактора Виллебранда, уровень которого находится в границах нормы. Причиной этого могут быть отсутствие или дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров; избыточная аффинность (сродство) к рецепторам тромбоцитов, снижение ристомицин-кофакторной активности, нарушение связывания и инактивация VIII фактора.
  3. При III типе фактор Виллебранда в плазме практически полностью отсутствует, активность VIII фактора низкая. Тромбоцитарный тип (псевдо-болезнь Виллебранда) наблюдается при нормальном содержании VWF, но повышенном связывании его с соответствующим измененным рецептором тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда проявляется геморрагическим синдромом различной интенсивности – преимущественно петехиально-синячкового, синячково-гематомного, реже — гематомного типов, что определяется тяжестью и вариантом заболевания.

Легкие формы болезни Виллебранда I и II типов характеризуются спонтанным возникновением носовых кровотечений, небольших и умеренных внутрикожных и подкожных кровоизлияний (петехий, экхимозов), продолжительной кровоточивостью после травм (порезов) и хирургических манипуляций (экстракции зубов, тонзиллэктомии и др.). У девушек отмечаются меноррагии, маточные кровотечения, у рожениц — избыточная потеря крови во время родов.

При III типе и тяжелых случаях I и II типов болезни Виллебранда клиническая картина может напоминать симптомы гемофилии. Появляются частые подкожные геморрагии, болезненные гематомы мягких тканей, кровотечения из мест инъекций.

Происходят кровоизлияния в крупные суставы (гемартрозы), длительно некупируемые кровотечения при операциях, травмах, обильные кровотечения из носа, десен, ЖКТ и мочевых путей. Типично формирование грубых посттравматических рубцов.

При тяжелом течении болезни Виллебранда геморрагический синдром манифестирует уже в первые месяцы жизни ребенка. Гемосиндром при болезни Виллебранда протекает с чередованием обострения и почти полного (или полного) исчезновения проявлений, но при яркой выраженности может приводить к тяжелой постгеморрагической анемии.

В распознавании болезни Виллебранда важную роль играет семейный анамнез, клиническая картина и данные лабораторного скрининга сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза.

Назначается общий и биохимический анализ крови, коагулограмма с определением уровня тромбоцитов и фибриногена, времени свертывания; ПТИ и АЧТВ, проводятся проба щипка и проба жгута.

Из общих обследований рекомендовано определение группы крови, исследование общего анализа мочи, анализа кала на скрытую кровь, УЗИ брюшной полости.

Для подтверждения факта болезни Виллебранда определяют уровень VWF в сыворотке крови и его активность, ристоцетин-кофакторную активность с использованием методов иммуноэлектрофореза и ИФА.

При болезни Виллебранда II типа, при нормальном уровне VWF и VIII факторов, информативно исследование фактора активации тромбоцитов (PAF), активности VIII фактора свертывания, агрегации тромбоцитов.

Для пациентов с болезнью Виллебранда характерно сочетание сниженного уровня и активности VWF в сыворотке крови, удлинения времени кровотечения и АЧТВ, нарушения адгезивной и агрегационной функции тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда требует проведения дифференциальной диагностики с гемофилией, наследственными тромбоцитопатиями. Кроме консультации гематолога и генетика, дополнительно проводятся осмотры отоларинголога, стоматолога, гинеколога, гастроэнтеролога.

Болезнь Виллебранда – нарушение свертываемости крови

Болезнь Виллебранда

Регулярного лечения болезни Виллебранда с малосимптомным и умеренно выраженным гемосиндромом не проводится, но у пациентов остается повышенный риск кровотечений.

Лечение назначается в случае их возникновения во время родов, при травмах, меноррагиях, гемартрозе, профилактически — до хирургического и стоматологического вмешательства.

Цель подобной терапии — обеспечить минимально необходимый уровень дефицитных факторов свертывания крови.

В качестве заместительной терапии показана трансфузия антигемофильной плазмы и криопреципитата (с высоким содержанием VWF) в дозах меньших, чем при гемофилии. При болезни Виллебранда I типа для прекращения кровотечения эффективно назначение десмопрессина.

При легких и среднетяжелых формах геморрагий может применяться аминокапроновая кислота, транексамовая кислота. Для остановки кровотечения из раны используется гемостатическая губка, фибриновый клей.

При повторяющихся маточных кровотечениях применяются КОК, в отсутствие положительного результата выполняется гистерэктомия — хирургическое удаление матки.

В случае адекватного гемостатического лечения болезнь Виллебранда обычно протекает относительно благоприятно.

Тяжелое течение болезни Виллебранда может привести к выраженной постгеморрагической анемии, фатальным кровотечениям после родов, серьезных травм и операций, иногда — субарахноидальным кровоизлияниям и геморрагическому инсульту.

В целях профилактики болезни Виллебранда необходимо исключить браки между больными (в т. ч., родственниками), при наличии диагноза — исключить прием НПВС, антиагрегантных препаратов, избегать травм, точно выполнять рекомендации врача.

Клинические рекомендации: Болезнь Виллебранда

 Название: Болезнь Виллебранда.

Болезнь Виллебранда – нарушение свертываемости крови Алгоритм ведения пациента  МКБ 10: D68,0.  Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (не реже 1 раза в 3 года).  ID: КР123.  Профессиональные ассоциации.  • Национальное Гематологическое Общество.

 • Национальное общество детских гематологов и онкологов.

 2018.

 • Национальное Гематологическое Общество.  • Национальное общество детских гематологов и онкологов.

 АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время.  АДФ — аденозинфосфат.  БВ – болезнь Виллебранда.  МЕ — Международная Единица, соответствующая современным стандартам ВОЗ для препаратов фактора VIII.  СЗП – свежезамороженная плазма.  СРБ – С-реактивный белок.  ФАТ – функциональная активность тромбоцитов.  FVIII – фактор свертывания крови VIII.  FVIII:C – прокоагулянтная активность фактора VIII.  VWF- фактор Виллебранда.  VWF:RCo – ристоцетин-кофакторная активность.  VWF:Ag– антиген фактора Виллебранда.  VWF:AgII – антиген II фактора Виллебранда.  VWF:CB – коллагенсвязывающая активность.  VWF:FVIIIB — фактор Виллебранда фактор VIII связывающий тест.  RIPA- агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином.  GPIbα — рецептор на мембране тромбоцитов.  ADAMTS-13 — металлопротеиназа.  АКК — ϵ- аминокапроновая кислота.  ФСКVIII vWF** — фактор свертывания крови VIII фактор Виллебранда**.  ФСКVIII ** — фактор свертывания крови VIII**.  УДД- уровень достоверности доказательств.

 УУР – уровень убедительности рекомендаций.

 Антиген фактора Виллебранда. Лабораторный показатель количества белка фактора Виллебранда.  Активность фактора Виллебранда. Лабораторный показатель кофакторной активности фактора Виллебранда.  Анализ мультимеров фактора Виллебранда. Анализ структуры фактора Виллебранда методом электрофореза.  Болезнь Виллебранда.

Наследственный дефицит или функциональная недостаточность фактора Виллебранда.  Гемартроз. Кровоизлияние в полость сустава.  Гематома. Это ограниченное скопление крови при закрытых и открытых повреждениях органов и тканей с разрывом сосудов, в результате чего образуется полость, содержащая жидкую или свернувшуюся кровь.  Гематурия.

Читайте также:  COVID-19 – четвертая волна. Смертельная

Наличие крови в моче сверх физиологических норм.  Гемофилия А. Наследственный дефицит фактора свертывания крови VIII.  Гемостатическая терапия. Терапия, направленная на остановку кровотечения.  Коагулограмма. Исследование свертывающей системы крови.  Фактор свертывания крови.

Белок, содержащийся в плазме крови и тромбоцитах и обеспечивающий свёртывание крови.

 Болезнь Виллебранда (БВ). Наиболее распространенная наследственная коагулопатия, обусловленная снижением количества или нарушением функции фактора Виллебранда (vWF).

 БВ – фенотипически гетерогенная коагулопатия с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типом наследования. Высокая вариабельность не только клинических проявлений со значительным количеством легких и малосимптомных форм, но и лабораторных показателей (FVIII, RIPA, vWF, vWF:СВ, vWF:Ag) при БВ обусловлена генетическими мутациями в гене vWF. Поскольку природа генетических дефектов разнообразна, заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом.  Существует ряд факторов, влияющих на течение БВ, среди которых выделяют:  • внутренние — генетические мутации в гене vWF.

 • внешние — группа крови пациента, стресс, физические нагрузки, беременность, воспаление.

 БВ встречается у 0,5-1% населения, распространенность клинически значимых форм БВ — 1—2 на 10 000 человек; БВ типа 3 встречается с частотой 1:500 000 человек. Приблизительно у 70% пациентов с БВ заболевание протекает в легкой форме, у остальных наблюдается среднетяжелая или тяжелая форма болезни [4, 7, 29].

 Комитетом по науке и стандартизации (Scientific and Standardization Committee – SSC) при Международном обществе по проблемам тромбоза и гемостаза (International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH) в 2012 году пересмотрена и утверждена международная классификация БВ (табл. 1) [14, 17].  Таблица 1. Классификация болезни Виллебранда.  

Тип заболевания Частота, % Характеристика
Тип 1 70 Частичный дефицит vWF; уровень FVIII нормальный или сниженный пропорционально степени снижения vWF
Тип 2 25 Качественные дефекты vWF
2A Снижение количества высокомолекулярных мультимеров vWF вследствие повышенной чувствительности к протеазе ADAMTS13
2B Повышение аффинности vWF к рецепторам GPIb тромбоцитов, избыточное связывание vWF с тромбоцитами
2M Снижение ристоцетин-кофакторной активности vWF при нормальном содержании антигена vWF; нормальная мультимерная структура vWF
2N Cнижение аффинности к FVIII
Тип 3 5 Практически полное отсутствие vWF с низкой активностью FVIII

 БВ типа 1 и 3.  БВ типа 1 встречается наиболее часто, составляя от 55 до 70% всех диагностированных случаев. При БВ типа 1 количество vWF в определенной степени снижено, но функция каждой молекулы сохранена. БВ типа 3 – наиболее тяжелая форма болезни, так как vWF практически полностью отсутствует. Поскольку одной из функций vWF является связывание с FVIII и его защита от преждевременного протеолиза, для пациентов с БВ 3 типа характерно не только отсутствие vWF, но и очень низкая FVIII:C. БВ типа 3 встречается редко — 1–3% пациентов с БВ [4, 7, 10].

  •  БВ типа 2.
  •  БВ тип 2A.
  •  БВ тип 2B.
  •  БВ тип 2M.
  •  БВ тип 2N.

 У пациентов с БВ 2 типа наблюдаются качественные дефекты vWF, которые у большинства пациентов выражаются в непропорциональном снижении vWF:RCo (vWF:CB) или vWF:FVIII по отношению к количеству vWF, определяемому по его антигену (vWF:Ag). Для диагностики и классификации подтипов БВ 2 типа используют анализ структуры мультимеров vWF (с помощью электрофореза в агарозном геле, в котором можно визуализировать мультимеры). Классификация подтипа БВ 2 типа является наиболее сложной задачей, вследствие гетерогенности функциональных и структурных дефектов [12, 19, 23].  У пациентов с БВ 2А типа наблюдаются изолированный дефицит высокомолекулярных мультимеров vWF и сниженная vWF-зависимая адгезия тромбоцитов. Это связано с повышенной чувствительностью к металлопротеиназе ADAMTS-13, которая расщепляет сверхвысокомолекулярные мультимеры vWF, а также с дефектами сборки мультимеров vWF вследствие нарушения димеризации (2А тип, фенотип IID) или мультимеризации (2А тип, фенотипы IIC, IIC Майами и IIE). При фенотипах IIC и IIC Майами БВ 2А типа повышается относительная доля протомеров. Более того, уменьшается доля крупных мультимеров vWF, поэтому при электрофорезе отсутствуют полосы, соответствующие протеолитическим фрагментам (например, триплетам). При фенотипе IIE БВ 2А типа нарушена триплетная структура мультимеров vWF, что выражается в отсутствии при электрофорезе внешних полос и образовании выраженных внутренних полос [19].  БВ 2В типа включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в его повышенном сродстве к рецептору GPIb тромбоцитов. Вследствие повышенного сродства vWF к GPIb связывание крупных высокомолекулярных мультимеров vWF с тромбоцитами происходит более эффективно, поэтому они быстрее подвергаются расщеплению под действием металлопротеиназы ADAMTS-13. Результатом этого является уменьшение количества крупных мультимеров vWF. В редких случаях повышенное сродство vWF к GPIb не сопровождается потерей высокомолекулярных мультимеров vWF, и обнаруживается нормальная триплетная структура мультимеров vWF [22]. БВ типа 2B характеризуется повышенной ристоцетин-индуцированной агрегацией тромбоцитов (ristocetin-induced platelet aggregation – RIPA) под действием низких концентраций ристоцетина. У пациентов часто отмечается тромбоцитопения различной степени выраженности, которая может усиливаться при стрессе или под действием десмопрессина.  БВ 2М типа включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в снижении vWF-зависимой адгезии тромбоцитов без изолированного дефицита высокомолекулярных мультимеров vWF. Функциональный дефект обусловлен мутациями, в результате которых происходит нарушение связывания vWF с тромбоцитами или субэндотелием. Пониженное связывание с тромбоцитами снижает доступность мультимеров vWF для расщепления металлопротеиназой ADAMTS-13, в связи с этим распределение мультимеров vWF по молекулярной массе сохраняется без изменений после их секреции эндотелиальными клетками. У большинства пациентов БВ 2М типа наблюдается непропорционально низкая vWF:RCo относительно vWF:Ag.  БВ 2N типа (Нормандия) был впервые описан в 1990 г. У пациентов с БВ типа 2N имеется дефект vWF в месте связывания с FVIII. В результате этого не может образоваться комплекс vWF–FVIII. Данный вариант БВ определяют с помощью теста связывания vWF с FVIII [11]. У многих пациентов с данным вариантом БВ ранее диагностировали гемофилию А легкой или умеренной степени тяжести (FVIII:C — 5–22%) [4]. Когда для лечения гемофилии А стали применять высокоочищенные концентраты FVIII, не содержащие или содержащие очень небольшое количество vWF, возникла необходимость проведения дифференциальной диагностики. У пациентов с БВ типа 2N при введении высокоочищенных концентратов FVIII наблюдается практически нормальное повышение активности FVIII, однако время полужизни FVIII очень мало. Для лечения кровотечений у пациентов с БВ типа Нормандия необходимы концентраты, содержащие как vWF, так и FVIII [19, 27, 31].  Основное проявление БВ – геморрагический синдром микроциркуляторного/смешанного типов спонтанного и посттравматического характера.  При БВ 1 и 2 типов преобладает микроциркуляторный тип кровоточивости: экхимозы, кровотечения из слизистых (десневые, носовые, луночковые), меноррагии, кровотечения при проведении хирургических вмешательств и инвазивных диагностических процедур.  При типах БВ, характеризующихся выраженным снижением уровня FVIII (2A, 2N, 3), часто наблюдается смешанный (микроциркуляторно-гематомный) тип геморрагического синдрома. БВ 3 типа по своим проявлениям схожа с тяжелой формой гемофилии A ввиду почти полного отсутствия vWF и, как следствие, FVIII. При данном типе заболевания в клинической картине преобладают нарушения опорно-двигательного аппарата в результате рецидивирующих кровоизлияний в суставы (гемартрозов), гематомы мягких тканей различной локализации спонтанного характера, забрюшинные гематомы. Несмотря на идентичность клинических проявлений, у пациентов с БВ симптоматика менее выражена, чем у пациентов с гемофилией, и всегда сочетается с кровотечениями по микроциркуляторному типу [16].  Жизнеугрожающие кровотечения более характерны для БВ 3 типа. К ним относятся:  • кровотечения/кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС).  • кровотечения/кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).  • кровотечения/кровоизлияния в шею/горло.

 • забрюшинная гематома.

 Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии с шкалами оценки УДД и УУР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.  Дифференциальный диагноз БВ проводят со следующими заболеваниями:  • наследственные тромбоцитопатии.  • гемофилия.  • болезнь Рандю-Ослера.  • геморрагические мезенхимальные дисплазии.  • тромбоцитопении.  • дефицит других факторов свертывания крови (VII, X, XI, XII, XIII).

 Критериями установления диагноза БВ являются следующие показатели [8, 14, 17, 27, 33]:

 • Анамнез заболевания, который должен включать 2 геморрагических эпизода, требующих терапии или 3 геморрагических эпизода одной и той же локализации.  • Отягощенная наследственность — повышенная кровоточивость у родственников 1 степени родства.  • Лабораторные данные (Приложение Г1).  Диагноз устанавливается при наличии двух из трех критериев.

 2,1 Жалобы и анамнез.

 • Рекомендуется всем пациентам при сборе анамнеза и жалоб, семейного анамнеза выяснять наличие проявлений геморрагического синдрома: жалоб на легко появляющиеся экхимозы, носовые кровотечения, гематомы в раннем детстве; возникновение спонтанных кровотечений (особенно из слизистых оболочек, в суставы, мышцы и мягкие ткани); длительных кровотечений после травм или хирургического вмешательства. Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента [4,7,16].

Читайте также:  Рак и ампутация: чем грозит чрезмерное увлечение солярием

 Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств. V).

Болезнь Виллебранда у взрослых. Клинические рекомендации

  • болезнь Виллебранда
  • гемартроз
  • гематома
  • геморрагический синдром
  • гемостатические средства
  • жизнеугрожающие кровотечения
  • ингибиторы фибринолиза
  • коагулопатия
  • концентраты факторов свертывания крови
  • меноррагии
  • мультимеры фактора Виллебранда
  • плазменный гемостаз
  • свежезамороженная плазма
  • свертывание крови
  • спонтанные кровотечения
  • фактор Виллебранда
  • фактор свертывания крови VIII
  • хроническая постгеморрагическая железодефицитная анемия

Список сокращений

  1. АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
  2. БВ – болезнь Виллебранда
  3. МЕ — Международная Единица, соответствующая современным стандартам ВОЗ для препаратов фактора VIII
  4. СЗП – свежезамороженная плазма
  5. СРБ – С-реактивный белок
  6. ФАТ – функциональная активность тромбоцитов
  7. FVIII – фактор свертывания крови VIII
  8. FVIII:C – прокоагулянтная активность фактора VIII
  9. vWF- фактор Виллебранда
  10. vWF:RCo – ристоцетин-кофакторная активность
  11. vWF:Ag– антиген фактора Виллебранда
  12. vWF:AgII – антиген II фактора Виллебранда
  13. vWF:CB – коллагенсвязывающая активность
  14. vWF:FVIIIB — фактор Виллебранда фактор VIII связывающий тест
  15. RIPA- агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином
  16. GPIb? — рецептор на мембране тромбоцитов
  17. ADAMTS-13 — металлопротеиназа
  18. DDAVP – десмопрессин (1-диамино-8-D- аргинин вазопрессин)
  19. АКК —  ?- аминокапроновая кислота

Термины и определения

  • Антиген фактора Виллебранда – лабораторный показатель количества белка фактора Виллебранда.
  • Активность фактора Виллебранда – лабораторный показатель кофакторной активности фактора Виллебранда.
  • Анализ мультимеров фактора Виллебранда – анализ структуры фактора Виллебранда методом электрофореза.
  • Болезнь Виллебранда — наследственный дефицит или функциональная недостаточность фактора Виллебранда.
  • Гемартроз – кровоизлияние в полость сустава.
  • Гематома — это ограниченное скопление крови при закрытых и открытых повреждениях органов и тканей с разрывом сосудов, в результате чего образуется полость, содержащая жидкую или свернувшуюся кровь.
  • Гематурия — наличие крови в моче сверх физиологических норм.
  • Гемофилия А – наследственный дефицит фактора свертывания крови VIII
  • Гемостатическая терапия – терапия, направленная на остановку кровотечения.
  • Коагулограмма – исследование свертывающей системы крови.
  • Фактор свертывания крови — белок, содержащийся в плазме крови и тромбоцитах и обеспечивающий свёртывание крови.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Болезнь Виллебранда (БВ)наиболее распространенная коагулопатия, связанная с недостаточной функциональной активностью или количественным снижением/отсутствием фактора Виллебранда (vWF). 

1.2 Этиология и патогенез

БВ – фенотипически гетерогенная коагулопатия с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типом наследования.

Высокая вариабельность не только клинических проявлений со значительным количеством легких и малосимптомных форм, но и лабораторных показателей (FVIII, RIPA, vWF, vWF:СВ  Ag-vWF) при БВ обусловлена генетическими мутациями в гене vWF.

Поскольку природа генетических дефектов разнообразна, заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом.

Существует ряд факторов, влияющих на течение БВ, среди которых выделяют:

  • внутренние —  генетические мутации в гене vWF;
  • внешние (факторы внешней среды) — группа крови пациента, стресс, физические нагрузки, беременность.

1.3 Эпидемиология

БВ страдают 0,5 — 1% населения. Однако у большинства больных БВ в обычных условиях симптомы отсутствуют.  Лишь у 1 человека из 10 000 в общей популяции имеются клинические проявления заболевания, требующие проведения лечения. 3 тип БВ регистрируется у 1 из 500 000 в общей популяции.

Приблизительно у 70% пациентов с БВ болезнь протекает в легкой форме, у остальных 30% пациентов наблюдается среднетяжелая или тяжелая форма болезни [1, 18].

1.4 Кодирование по МКБ 10

D68.0 – Болезнь Виллебранда

1.5 Классификация

Комитетом по науке и стандартизации (Scientific and Standardization Committee – SSC) при Международном обществе по проблемам тромбоза и гемостаза (International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH) в 2012 году пересмотрена и утверждена международная классификация БВ [3,19] (табл. 1).

Таблица 1.

Классификации БВ

Тип заболевания Характеристика
Тип 1 Частичный количественный дефицит vWF
Тип 2 Качественные дефекты vWF
2A Качественные дефекты vWF со снижением vWF-зависимой адгезии тромбоцитов и изолированным дефицитом высокомолекулярных мультимеров vWF
2B Качественные дефекты vWF с повышением сродства к GPIb тромбоцитов
2M Качественные дефекты vWF со снижением vWF-зависимой адгезии тромбоцитов без изолированного дефицита высокомолекулярных мультимеров vWF
2N Варианты со значительным снижением способности связываться с FVIII
Тип 3 Практически полное отсутствие vWF

БВ типа 1 и 3

БВ типа 1 встречается наиболее часто, составляя от 55 до 70% всех диагностированных случаев. При БВ типа 1 количество vWF в определенной степени снижено, но функция каждой молекулы сохранена. БВ типа 3 – наиболее тяжелая форма болезни, так как vWF практически полностью отсутствует.

Поскольку одной из функций vWF является связывание с FVIII и его защита от преждевременного протеолиза, для пациентов с БВ типа 3 характерно не только отсутствие vWF, но и очень низкая FVIII:C. Для купирования острых кровотечений таким пациентам необходимо вводить vWF и FVIII.

БВ типа 3 встречается редко, только у 1–3% пациентов с БВ [4, 17, 20].

БВ типа 2

У пациентов с БВ типа 2 наблюдаются качественные дефекты vWF, которые у большинства пациентов выражаются в непропорциональном снижении vWF:RCo (vWF:CB) или vWF:FVIII по отношению к количеству vWF, определяемому по его антигену (vWF:Ag).

Для диагностики и классификации подтипов БВ типа 2 используют анализ структуры мультимеров vWF (с помощью электрофореза в агарозном геле, в котором можно визуализировать мультимеры).

Классификация подтипа БВ типа 2 является наиболее сложной задачей, вследствие гетерогенности функциональных и структурных дефектов [7, 12].

Тип 2A

У пациентов с БВ типа 2A наблюдаются изолированный дефицит высокомолекулярных мультимеров vWF и сниженная vWF-зависимая адгезия тромбоцитов.

Это связано с повышенной чувствительностью к металлопротеиназе ADAMTS-13, которая расщепляет сверхвысокомолекулярные мультимеры vWF, а также с дефектами сборки мультимеров vWF вследствие нарушения димеризации (тип 2A, фенотип IID) или мультимеризации (тип 2A, фенотипы IIC, IIC Майами и IIE). При фенотипах IIC и IIC Майами БВ типа 2A повышается относительная доля протомеров. Более того, уменьшается доля крупных мультимеров vWF, поэтому при электрофорезе отсутствуют полосы, соответствующие протеолитическим фрагментам (например, триплетам). При фенотипе IIE БВ типа 2A нарушена триплетная структура мультимеров vWF, что выражается в отсутствии при электрофорезе внешних полос и образовании выраженных внутренних полос [12].

Тип 2B

Тип 2B БВ включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в его повышенном сродстве к GPIb тромбоцитов.

Вследствие повышенного сродства vWF к GPIb связывание крупных высокомолекулярных мультимеров vWF с тромбоцитами происходит более эффективно, поэтому они быстрее подвергаются расщеплению под действием металлопротеиназы ADAMTS-13. Следствием этого является уменьшение количества крупных мультимеров vWF.

В редких случаях повышенное сродство vWF к GPIb не сопровождается потерей высокомолекулярных мультимеров vWF, и обнаруживается нормальная триплетная структура мультимеров vWF [7].

БВ типа 2B характеризуется повышенной ристоцетин-индуцированной агрегацией тромбоцитов (ristocetin-induced platelet aggregation – RIPA) под действием низких концентраций ристоцетина. У пациентов часто отмечается тромбоцитопения различной степени выраженности, которая может усиливаться при стрессе или под действием DDAVP.

Тип 2M

Тип 2М БВ включает различные варианты качественного дефекта vWF, выражающиеся в снижении vWF-зависимой адгезии тромбоцитов без изолированного дефицита высокомолекулярных мультимеров vWF. Функциональный дефект обусловлен мутациями, в результате которых происходит нарушение связывания vWF с тромбоцитами или субэндотелием.

Пониженное связывание с тромбоцитами снижает доступность мультимеров vWF для расщепления металлопротеиназой ADAMTS-13, в связи с этим распределение мультимеров vWF по молекулярной массе сохраняется без изменений после их секреции эндотелиальными клетками.

У большинства больных БВ типа 2М наблюдается непропорционально низкая vWF:RCo относительно vWF:Ag.

Тип 2N

Тип 2N БВ (Нормандия) был впервые описан в 1990 г. [7, 12]. У пациентов с БВ типа 2N имеется дефект vWF в месте связывания с FVIII. В результате этого не может образоваться комплекс vWF–FVIII. Данный вариант БВ определяют с помощью теста связывания vWF с FVIII [11].

У многих пациентов с данным вариантом БВ ранее диагностировали гемофилию А легкой или умеренной степени тяжести (FVIII:C — 5–22%) [4].

Когда для лечения гемофилии А стали применять высокоочищенные концентраты FVIII, не содержащие или содержащие очень небольшое количество vWF, возникла необходимость проведения дифференциальной диагностики.

У пациентов с БВ типа 2N при введении высокоочищенных концентратов FVIII наблюдается практически нормальное повышение активности FVIII, однако время полужизни FVIII очень мало. Для лечения кровотечений у пациентов с БВ типа Нормандия необходимы концентраты, содержащие как vWF, так и FVIII.

1.6 Клинические признаки

Основное проявление БВ – кровотечения и кровоизлияния, возникающие спонтанно или вследствие травмы.

Типичными для БВ являются следующие кровотечения/кровоизлияния:

  • в мышцы/мягкие ткани (гематомы)
  • из слизистых ротовой полости, носа, мочевыделительной и половой систем
  • длительные кровотечения из ран и порезов, после инвазивных вмешательств
  • суставы (гемартрозы) — при 3 типе БВ

Жизнеугрожающие кровотечения более характерны для БВ 3 типа. К ним относятся:

  • кровотечения/кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС)
  • кровотечения/кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)
  • кровотечения/кровоизлияния в шею/горло
  • забрюшинная гематома
Читайте также:  Ноги в руки: как подготовить ножки к лету

У большинства больных кровотечения обычно умеренно выраженны, протекают преимущественно по микроциркуляторному типу. Однако интенсивность и частота геморрагий варьируют в широких пределах – от легких, малосимптомных, до тяжелых клинических форм с частыми профузными кровотечениями, создающими угрозу жизни пациента.

2. Диагностика

 Дифференциальный диагноз БВ у взрослых проводят со следующими заболеваниями:

  • наследственные тромбоцитопатии
  • гемофилия
  • тромбоцитопении
  • дефицит других факторов свертывания крови (VII, XI, XIII, XII).

Критериями установления диагноза БВ являются следующие показатели:[11, 17]

  • Анамнез заболевания, который должен включать 2 геморрагических эпизода, требующих терапии или 3 геморрагических эпизода одной и той же локализации.
  • Отягощенная наследственность — повышенная кровоточивость у родственников 1 степени родства.
  • Лабораторные данные — снижение vWF: Rco < 40%.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – II)

Факторы вероятного наличия БВ:

  • присутствие симптомов повышенной кровоточивости: рецидивирующие носовые, десневые кровотечения, кровотечения после удаления зубов, оперативных вмешательств, послеродовые кровотечения, меноррагии, экхимозы, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, гемартрозы.
  • наследственный анамнез БВ
  • низкие показатели vWF: Rco < 50%
  • признаки мезенхимальной дисплазии
  • признаки ангиодисплазии

Факторы, уменьшающие вероятность наличия БВ:

  • диапазоны значений VWF ~ 50%
  • легкое, эпизодическое проявление кровоточивости.
  • группа крови 0 (I)
  • беременность

2.1 Жалобы и анамнез

  • Рекомендуется при сборе анамнеза заболевания пациента и семейного анамнеза выяснять наличие проявлений геморрагического синдрома: жалоб на легко появляющиеся экхимозы и гематомы в раннем детстве; возникновение спонтанных кровотечений (особенно из слизистых оболочек, в суставы, мышцы и мягкие ткани); длительных кровотечений после травм или хирургического вмешательства.[5, 10, 11]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III)

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда – это наследственное заболевание крови, характеризующееся нарушением ее свертываемости.

Процесс свертывания крови – гемостаз достаточно сложен и состоит из ряда последовательных стадий. Конечным результатом является образование тромба, который надежно закупоривает место повреждения сосуда.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев гемостаза из-за сниженного количества либо полного отсутствия фактора Виллебранда – сложного белка, обеспечивающего фиксацию тромбоцитов между собой и на внутренней стенке сосуда.

Основным проявлением заболевания являются кровотечения различной степени выраженности. В большинстве случаев тяжелые кровотечения возникают при травмах или инвазивных процедурах.

Это наследственное заболевание аутосомно-доминантного типа: для развития данной патологии достаточно передачи дефектного гена от одного из родителей (гена, отвечающего за продукцию фактора Виллебранда).

Распространенность болезни Виллебранда составляет около 120 человек на 1 миллион. Тяжелые формы наблюдаются примерно у 1-5 человек из миллиона.

Лечение консервативное. Терапия состоит во введении препаратов, которые замещают фактор Виллебранда, замедляют растворение кровяных сгустков, увеличивают количество высвобождающегося фактора Виллебранда при кровотечении.

  • Синонимы русские
  • Ангиогемофилия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда – Юргенса.
  • Синонимы английские
  • Von Willebrand disease, Angiohemophilia, Willebrand-Juergens Disease.
  • Симптомы
  • Образование больших синяков, гематом даже при легких травмах;
  • длительные, трудно останавливающиеся кровотечения при порезах и других повреждениях кожных покровов;
  • длительные, трудно останавливающиеся кровотечения из носа;
  • продолжительное кровотечение из десен после чистки зубов;
  • обильные и длительные менструальные кровотечения;
  • примесь крови в кале (при кровотечении из желудочно-кишечного тракта);
  • примесь крови в моче (при кровотечении из мочеполового тракта).

Общая информация о заболевании

Болезнь Виллебранда – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свертываемости крови.

Процесс свертывания крови запускается при повреждении стенки сосуда. Он проходит ряд стадий, на каждой из которых необходимо присутствие определенных компонентов (факторов свертывания). В итоге образуется тромб (кровяной сгусток), который плотно закупоривает место повреждения, что предотвращает чрезмерную кровопотерю.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев образования кровяного сгустка. Это обусловлено генетическим дефектом, в результате которого в крови таких пациентов снижено количество одного из факторов свертывания крови – фактора Виллебранда (или он полностью отсутствует).

Фактор Виллебранда – сложный белок, необходимый для склеивания тромбоцитов между собой и прикрепления их к месту повреждения сосуда. Он вырабатывается в клетках внутренней стенки сосудов (эндотелиальных клетках). Также он препятствует преждевременной инактивации VIII фактора свертывания крови, выступая в роли его переносчика.

Заболевание развивается в случае присутствия дефектного гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда, и имеет аутосомно-доминантный тип наследования: при наличии дефектного гена у одного из родителей в 50  % случаев эта патология передается будущему потомству. В зависимости от комбинаций дефектных генов выделяют несколько типов болезни Виллебранда, отличающихся по выраженности своих проявлений.

  • I тип характеризуется количественным дефицитом фактора Виллебранда легкой или умеренной степени выраженности. Наиболее легкая и распространенная форма. У трех из четырех пациентов с болезнью Виллебранда I тип заболевания.
  • При II типе наблюдается качественный дефицит фактора Виллебранда. Его количество в крови может быть нормальным или несколько сниженным, но его функциональная активность будет значительно нарушена. Это объясняется синтезом данного фактора с измененной молекулярной структурой. Этот тип подразделяется на несколько подтипов, каждый из которых имеет свои особенности.
  • III тип – наиболее тяжелая форма, которая встречается редко. Характеризуется крайне низким уровнем либо полным отсутствием фактора Виллебранда.

В большинстве случаев (при I типе заболевания) болезнь Виллебранда протекает со склонностью к повышенной кровоточивости. Могут возникать трудноостанавливаемые кровотечения при порезах, ранах, кровотечения из носа, из десен после чистки зубов. Подкожные и внутрисуставные гематомы могут формироваться даже после легких травм. У женщин основной жалобой бывают обильные и длительные менструации.

Прогноз заболевания при I типе обычно благоприятный. Серьезные, угрожающие жизни кровотечения могут возникать при II и III типах.

Кто в группе риска?

  • Лица, близкие родственники которых страдают болезнью Виллебранда. Генетическая предрасположенность является основным фактором риска. Если у одного из родителей имеется дефектный ген этого заболевания, то в 50  % случаев патология передается потомству.
  1. Диагностика
  2. Ключевое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования, которые необходимы для выявления дефицита фактора Виллебранда, оценки показателей свертывающей системы крови.
  3. Лабораторные исследования
  • Антиген фактора Виллебранда. Метод служит для количественного определения фактора Виллебранда в крови. При I типе заболевания уровень данного показателя снижен. При III типе фактор Виллебранда практически отсутствует, при II типе его уровень может быть снижен незначительно, но нарушена его функциональная активность.
  • Агрегация тромбоцитов с ристоцетином в плазме. Данное исследование показывает эффективность действия фактора Виллебранда. Ристоцетин – антибиотик, который стимулирует агрегацию (склеивание) тромбоцитов. При болезни Виллебранда она будет снижена.
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). АЧТВ – время, за которое образуется сгусток после добавления в плазму крови специальных реагентов. Этот показатель имеет большое значение для выявления недостатка определенных факторов свертывания. При болезни Виллебранда это время увеличено, что говорит о снижении способности к формированию кровяного сгустка.
  • Определение коагулянтной (свертывающей) активности VIII фактора. При болезни Виллебранда она может быть нормальной или сниженной.
  • Время кровотечения – интервал от начала кровотечения до его остановки. При болезни Виллебранда увеличено.
  • Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер). Комплексный анализ различных звеньев системы гемостаза, оценка которых необходима при любых нарушениях свертывания крови.
  • Общий анализ крови. Позволяет количественно оценить основные параметры крови. При болезни Виллебранда количество тромбоцитов находится в пределах нормы, уровень эритроцитов и гемоглобина может быть снижен.

Основное значение в диагностике болезни Виллебранда имеют лабораторные анализы. Инструментальные исследования служат для диагностики ее возможных осложнений: различных кровотечений, кровоизлияний.

  •           Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС). Обследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопа. Позволяет выявить изменения в стенках данных органов, обнаружить источник кровотечения (например, язву желудка).
  •           Ультразвуковое исследование (УЗИ). Позволяет визуализировать внутренние органы и выявить свободную жидкость (кровь) в полостях. Это необходимо для диагностики внутренних кровотечений, которые при болезни Виллебранда бывают особенно интенсивными.

Лечение

Лечение болезни Виллебранда консервативное. Оно направлено на увеличение количества фактора Виллебранда в крови и восстановление параметров свертываемости крови. Применяются следующие группы препаратов:

  •           препараты, содержащие VIII фактор свертывания крови и фактор Виллебранда – служат для восполнения дефицита фактора Виллебранда и могут использоваться при любых формах заболевания;
  •           препараты, усиливающие высвобождение запасов фактора Виллебранда из сосудистой стенки – могут быть эффективны при I и некоторых формах II типа заболевания;
  •           гормональные контрацептивы (эстрогены, содержащиеся в противозачаточных таблетках, способствуют увеличению количества и активности фактора Виллебранда) – могут применяться при длительных менструальных кровотечениях, обусловленных дефицитом фактора Виллебранда;
  •           антифибринолитические препараты – препараты, которые замедляют разрушение факторов свертывания крови, это помогает сохранить уже сформировавшиеся кровяные сгустки; могут назначаться до и после хирургических манипуляций, удаления зубов и прочих инвазивных процедур.

Профилактика

Болезнь Виллебранда – наследственная патология. Если в семье есть родственники, страдающие ею, при планировании беременности рекомендуется пройти генетическое обследование, оценивающее вероятность передачи дефектного гена будущему потомству.

Рекомендуемые анализы

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *