Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году?

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году?

В этом году Нобелевской премии в области физиологии и медицины удостоены американцы Уильям Кэлин и Грегг Семенза, а также британец Питер Рэтклифф. В 2016 году работы этих исследователей уже получили оценку в виде другой престижной награды — премии Альберта Ласкера, ежегодно присуждаемой в США за фундаментальные медицинские исследования. Согласно официальной формулировке Нобелевского комитета, лауреаты отмечены «за открытие механизмов, посредством которых клетки воспринимают доступность кислорода и адаптируются к ней».

Следует отметить, что в действительности речь идет не о любых клетках, а в первую очередь о клетках человека и животных.

Пожалуй, отправным пунктом исследований в области адаптации к гипоксии можно считать период конца 60-х годов XX века, когда физиологи приступили к внимательному изучению реакций организма человека на подъем в горы или анемические состояния.

Эти исследования привели к открытию эритропоэтина — гормона, который выделяется в кровь (преимущественно тканями почек, а также печени), причем продукция его резко возрастает в ответ на дефицит кислорода.

Распространяясь по организму, и достигая костного мозга, эритропоэтин стимулирует формирование эритроцитов, что обеспечивает значительное улучшение снабжения тканей кислородом уже в течение нескольких часов после начала гипоксии.

Однако еще долгое время никто не знал, во-первых, как именно клетки «оценивают» количество кислорода, во-вторых, все ли клетки на это способны, и, в-третьих, какие механизмы лежат в основе реализации клеточного ответа.

Именно за решение этих вопросов и была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине в этом году.

Исследования, которые получили высшую оценку Нобелевского комитета, были начаты на рубеже 80-х и 90-х годов XX века. Причем каждый из трех лауреатов пришел в эту область своим особым путем.

Питер Рэтклифф первоначально получил медицинское образование, затем перепрофилировался на молекулярную биологию. В конце 80-х его исследовательская работа была связана с изучением болезней почек, среди которых некоторую долю составляют патологии ишемической этиологии.

Как уже было сказано, именно почки вырабатывают эритропоэтин в ответ на состояние гипоксии.

В 1990 году Рэтклифф основал в Оксфорде лабораторию биологии гипоксии, которую возглавлял более 20 лет, поставив перед собой цель разобраться в механизмах регуляции экспрессии гена эритропоэтина.

Тематика работ Грегга Семензы до начала 90-х годов касалась заболеваний, обусловленных нарушениями эритропоэза, таких как талассемия.

В 1992 году он выделил новый белок, связывающийся с регуляторным участком в гене эритропоэтина и обеспечивающий стимуляцию транскрипции данного гена при недостатке кислорода.

Также, как и Рэтклифф, Семенза с этого момента практически полностью переключился на исследование молекулярных и клеточных механизмов адаптации организма к гипоксии.

Уильям Келин — специалист по опухолям, занимавшийся в конце 80-х — начале 90-х годов проблемой наследственного заболевания Гиппеля — Линдау. Этот синдром с аутосомно-доминантным наследованием выражается в повышенном риске возникновения рака (чаще всего образуются опухоли головного или спинного мозга, сетчатки, почек).

В 1988 году было установлено, что причиной заболевания являются мутации в гене VHL (аббревиатура, образованная от англоязычного названия заболевания, von Hippel — Lindau disease).

И, как выяснилось впоследствии, белок, кодируемый этим геном, является еще одним из ключевых игроков в ответе клеток на вариации в концентрации кислорода в среде.

Любопытно отметить, что в первое время статьи из всех трех лабораторий выходили одна за другой, и нередко практически одновременно исследователи параллельно публиковали полученные результаты, описывающие одни и те же детали механизма. Впрочем, десятилетие спустя у них начали появляться и совместные публикации.

Механизм клеточного ответа на гипоксию

Первоначальной моделью для изучения механизма реакции клеток на гипоксию стала регуляция гена эритропоэтина в клетках почек или печени. За десяток лет выяснились основные этапы этой регуляции, общая схема которой приведена на рис. 2.

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году?

Первоначально в 1991 году Рэтклифф с коллегами обнаружил около 3'-концевого участка гена эритропоэтина регуляторный участок (энхансер), присутствие которого определяет способность гена повышать уровень экспрессии при дефиците кислорода (C. W. Pugh et al., 1991.

Functional analysis of an oxygen-regulated transcriptional enhancer lying 3' to the mouse erythropoietin gene). Годом позже в лаборатории, где работал Грегг Семенза был выделен и исследован транскрипционный фактор, связывающийся с ДНК в этой области, — он получил название HIF (G. L. Semenza, G. L. Wang, 1992.

A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation). Этот белок формируется из двух субъединиц: одна из них обозначается как HIFα, другая — HIFβ.

Вскоре было установлено, что HIF работает не только в почках и печени, но и во всех прочих типах клеток организма (G. L. Wang, G. L. Semenza, 1993. General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia).

Здесь можно отметить, что у человека и других позвоночных обе субъединицы фактора HIF представлены семействами, включающими по 3 паралогичных гена, которые работают в разных типах клеток и регулируют разные наборы генов. Причем белковый продукт гена HIF3α, по-видимому, является ингибитором по отношению к продукту гена HIF1α. Тонкости функциональных особенностей всех паралогов все еще не до конца изучены.

Количество мРНК и белка HIFβ в клетках относительно постоянно, оно не зависит от концентрации кислорода, а вот субъединица HIFα является регулируемой.

Во-первых, ее количество в клетке держится на низком уровне при нормальном уровне кислорода, но резко возрастает при гипоксии.

Во-вторых, при гипоксии он обнаруживается исключительно в ядре, а при нормальном уровне кислорода — преимущественно в цитоплазме, что обеспечивается взаимодействием белка с вспомогательными белками системы переноса белков между ядром и цитоплазмой.

Исследования Кэлина позволили выяснить, что количество белка HIFα регулируется посредством протеолиза — разрушения при помощи протеасом (M. Ivan et al., 2001. HIFα Targeted for VHL-Mediated Destruction by Proline Hydroxylation: Implications for O2 Sensing).

Протеасомы узнают белки-мишени по пришитым убиквитиновым меткам. В случае HIFα убиквитинирование осуществляется при участии того самого белка VHL, который уже упоминался выше. Ген, кодирующий белок VHL, входит в число наиважнейших генов-супрессоров опухолей.

И это, по-видимому, напрямую связано с его ролью в регуляции HIF — как минимум, отчасти (W. G. Kaelin, 2005. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein: roles in cancer and oxygen sensing, K. Kondo et al., 2003.

Inhibition of HIF2α Is Sufficient to Suppress pVHL-Defective Tumor Growth).

Позднее были установлены новые подробности. Оказалось, что для взаимодействия с VHL требуется появление гидроксильных групп (-OH) на двух остатках пролина в молекуле HIFα. Гидроксилирование осуществляется ферментами PHD (Prolil hydroxylase), которые кодируются тремя паралогичными генами (PHD1,2,3).

Эта реакция происходит при непосредственном участии молекулярного кислорода (O2), а также требует присутствия ионов железа и аскорбиновой кислоты.

При недостатке какого-то из этих компонентов реакция гидроксилирования становится невозможной, что приводит к прекращению взаимодействия HIFα с VHL, и количество белка HIFα начинает расти.

Еще одной составляющей изученного механизма оказалось гидроксилирование по остатку аспарагина в молекуле HIFα, которое осуществляется (при тех же условиях, что и гидроксилирование по пролину) другим ферментом, названным FIH1 (Factor inhibiting HIF). Гидроксилирование остатка аспарагина препятствует взаимодействию HIFα с транскрипционным коактиватором (CBP или p300), без которого уровень активации транскрипции генов-мишеней оказывается заметно ниже.

Аспарагин-гидроксилаза и пролин-гидроксилазы имеют разный порог активации. Полномасштабный ответ на гипоксию развивается при парциальном давлении кислорода около 1% от нормы или ниже. При этой концентрации гидроксилазы абсолютно неактивны.

По мере повышения концентрации кислорода после гипоксии первым активируется белок FIH-1, который гидроксилирует остатки аспарагина, приводя к частичному подавлению активаторной функции HIF, а при дальнейшем приближении концентрации кислорода к нормальному уровню становится активной и диоксигеназа PHD, гидроксилирующая остатки пролина, и концентрация HIFα начинает быстро снижаться (рис. 3).

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году?

Позже оказалось, что помимо убиквитинирования, VHL способен блокировать работу HIF еще и другим путем — привлекая к нему белки-репрессоры, препятствующие активации транскрипции генов-мишеней, как показано на рис. 4.

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году?

Регуляция с участием HIF затрагивает в сумме более трех сотен генов, функция которых заключается в обеспечении снабжения тканей кислородом, стимулировании регенеративных процессов и включении защитных механизмов внутри клеток, подвергшихся воздействию гипоксии (J. Schödel et al., 2011. High-resolution genome-wide mapping of HIF-binding sites by ChIP-seq).

Например, одной из таких защитных реакций является повышение интенсивности реакций гликолиза (расщепления глюкозы до молочной кислоты в цитозоле клеток), как альтернативного пути наработки АТФ (в обычных условиях основная доля АТФ производится за счет кислородного дыхания, осуществляемого митохондриями). Также гипоксия стимулирует аутофагию, и одновременно подавляет некоторые особенно энергозатратные процессы. На уровне межтканевой регуляции происходит стимуляция не только эритропоэза, но и ангиогенеза (роста сосудов) — благодаря стимуляции синтеза и секреции фактора роста эндотелия сосудов VEGF, расширения капилляров, интенсивности вентиляции легких и целого ряда других физиологических процессов. В нервной ткани обнаружилась выраженная реакция на колебания снабжения мозга кислородом в клетках астроцитах. Оказалось, что выделяемый ими эритропоэтин не только участвует в активации эритропоэза, но и стимулирует миграцию нейробластов в область ишемического повреждения мозга, то есть регенерацию нервной ткани (J. C. Chavez et al., 2006. The Transcriptional Activator Hypoxia Inducible Factor 2 (HIF-2/EPAS-1) Regulates the Oxygen-Dependent Expression of Erythropoietin in Cortical Astrocytes).

Вся система реакций на уровне молекул, клеток и организма включает множественные взаимовлияния, как положительные, так и отрицательные, формирующие разнообразные обратные связи (рис. 5). Весьма примечательно, что в число генов, активируемых фактором HIF, входят гены ферментов гидроксилаз, которые в конечном итоге ограничивают реализацию ответа на гипоксию.

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году?

А при чрезмерно затянувшемся состоянии гипоксии к регуляции подключается p53 — еще один известный супрессор опухолей. В комплексе с белком Mdm2, он связывает HIFα, что приводит опять же к убиквитинированию и протеасомной деградации этого белка. К тому же белок p53 конкурирует c HIF за связывание коактиваторных белков CBP/p300.

Гипоксия, HIF и медицинская практика

Все многоклеточные организмы, а животные в особенности, чрезвычайно зависимы от кислорода.

Читайте также:  Операция по удалению паховой грыжи: виды, подготовка и реабилитация

Этот элемент совершенно необходим нам для дыхания — процесса, который обеспечивает производство в митохондриях молекул АТФ, используемых практически во всех процессах жизнедеятельности клеток.

Неудивительно, что целый ряд медицинских проблем связан именно с нарушениями снабжения тканей кислородом и ответом на это состояние. Это определяет тесную связь фундаментальной составляющей сделанных открытий с медицинской практикой.

Во-первых, потенциальное практическое применение связано с проблемой адаптации организма к каким-то специфическим условиям, где по той или иной причине возникает более или менее длительная кислородная недостаточность — подъем на высоту, подводные погружения и т. д.

Во-вторых, — с лечением нарушений в тканях, обусловленных ишемическими состояниями, к примеру, из-за атеросклеротических изменений сосудов, гипертонии, заболеваний дыхательных путей или анемии. В-третьих, — с воспалительными процессами, включая, в частности, заживление ран и отторжение трансплантатов.

В-четвертых, оно связано с проблемой возрастных изменений, которые могут выражаться в неспособности организма в полной мере реализовать необходимый адаптивный ответ на гипоксию тканей.

Все вышеупомянутые проблемы могут иметь решение в виде дополнительной активации ответа организма на гипоксию. Для этого разрабатываются препараты, ингибирующие белки гидроксилазы и VHL. В частности, в настоящее время для лечения анемии испытывается препарат Роксадустат (Roxadustat), который ингибирует ферменты PHD (пролилгидроксилазы).

С другой стороны, HIF очень часто бывает гиперактивирован в опухолевой ткани. Эта повышенная активность бывает обусловлена как фактическим недостатком доступа кислорода к клеткам опухоли вследствие очень быстрого ее роста, так и мутациями в гене белка HIFα или его регуляторов.

В этом случае потенциально возможным решением является, напротив, применение подавителей ответа на гипоксию, которые препятствуют интенсивному ангиогенезу в опухолевой ткани и тем самым замедляют рост и понижают агрессивность раковой опухоли.

Некоторые синтетические препараты, прямо или косвенно подавляющие HIF (например, сердечный гликозид дигоксин), в настоящее время проходят клинические испытания для лечении нескольких форм рака.

О проонкогенном влиянии избыточной активации HIF, конечно, следует помнить, разрабатывая стратегии решения проблем гипоксии, упомянутые чуть выше. Гиперактивация ответа на гипоксию может иметь и другие негативные последствия.

Наконец, нельзя не сказать о том, что система ответа на концентрацию кислорода оказывается критически важной не только в каких-то специфических условиях среды или при патологии тканей, но и в ходе нормального эмбрионального развития.

HIF участвует в росте, дифференцировке, контроле апоптоза клеток многих тканей, включая сердечно-сосудистую, скелетогенную и иммунную системы.

Эксперименты на животных показали, что эмбрион, лишенный функционального фактора HIF, очень рано погибает вследствие нарушения процессов формирования кровеносной системы по мере роста зародыша и невозможности нормального развития организма.

В последние годы становится ясно, что реакции клеток на изменения доступности кислорода достаточно многокомпонентны и что есть и другие сигнальные пути, не включающие HIF.

И трое ученых, удостоенных Нобелевской премии, как и сотни других исследователей по всему миру, продолжают активно развивать данную область. С этими новыми подробностями можно познакомиться в совсем недавних публикациях, напримеру: M. Ivan, W. G. Kaelin, 2017.

The EGLN-HIF O2-Sensing System: Multiple Inputs and Feedbacks, A. A. Chakraborty et al., 2019. Histone demethylase KDM6A directly senses oxygen to control chromatin and cell fate и C. W. Pugh, P. J. Ratcliffe, 2017. New horizons in hypoxia signaling pathways.

И есть все основания ожидать, что эти исследования сыграют важную роль в решении практических задач здравоохранения.

Татьяна Романовская

Хороший, злой кислород: за что присудили Нобелевскую премию по медицине и физиологии в 2019 году — Daily Storm

В этом году Нобелевскую премию по медицине получили два американских и один английский ученый. Они установили, что все клетки в человеческом организме включают сигнал тревоги при нехватке кислорода.

И многие раковые опухоли умудряются имитировать эти сигналы, чтобы получить необходимый для роста кислород. Ученые же долгое время не знали о том, как именно работает «тревожная кнопка», а просто наблюдали за процессами.

Результатом открытий (сделаны они были еще в 90-е годы) может стать лекарство от анемии и в перспективе — очередная панацея от рака.

Самое интересное — на нашем канале в Яндекс.Дзен Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году? © Global Look Press

Чтобы понять важность «нобелевского» открытия, придется вникнуть в краткую вводную часть о значимости кислорода. Для чего он нужен? «Чтобы дышать», но не только: кислород помогает превратить пищу в полезную энергию.

80% кислорода, который мы вдыхаем, потребляют митохондрии. Митохондрии, как точно и лаконично определяет их учебник биологии, — «энергетические станции» клетки.

За счет расщепления глюкозы, полученной из пищи, митохондрии высвобождают энергию, которая поставляется для синтеза белков, углеводов, жиров и так далее.  

В ходе эволюции появились механизмы, которые обеспечили ткань и клетки достаточным количеством кислорода. Однако иногда отлаженная система дает сбой. На это ученые стали обращать внимание еще в начале ХХ века.

Так, в 1938 году бельгиец Корнел Хейманс получил Нобелевскую премию, установив зависимость частоты дыхания от уровня кислорода в крови. Оказалось, что в сонных артериях есть специальные клетки, которые измеряют уровень кислорода в крови.

Если кислорода недостаточно, «спецклетки» посылают тревожные импульсы в мозг. Мозг дает сигнал увеличить вентиляцию легких и повысить артериальное давление, в результате чего улучшается снабжение организма кислородом.

Открытие нобелевских лауреатов 2019 года по сути затрагивает ту же проблему — как адаптируется организм к разным уровням кислорода. 

Первый неизвестный 

То, что клетки чувствуют снижение уровня кислорода и сигнализируют об этом «соседям», ученые знали и прежде. Загадка состояла в том, как именно они это делают? Кто кислородный информант? Ответ на этот вопрос, скорее всего, обогатит словарный запас читателя несколькими новыми понятиями. 

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году? www.nobelprize.org

Итак, есть почки. И есть гипоксия (нехватка кислорода. — примеч. Daily Storm). Когда организму не хватает кислорода, в почках вырабатывается гормон под названием эритропоэтин (ЕРО). Он в свою очередь отвечает за производство эритроцитов, или красных кровяных клеток.

Их задача — доставлять кислород от легких к тканям тела. Грубо говоря, чем меньше в организме кислорода, тем скорее эритропоэтин пытается его восполнить за счет собственной «службы доставки». Эритропоэтин выделяется, например, при занятии спортом или при подъеме в горы.

А также при почечной недостаточности, которая вызывает анемию.

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году? Sir Peter J. Ratcliffe

В 1990-е годы Грегг Семенца изучал гормон EPO и то, как он реагирует на гипоксию. Питер Рэтклифф также работал над этой темой. Однако в трудах ученых было недостающее звено — непонятно, что именно запускает работу EPO в условиях нехватки кислорода. 

В 1993 году поиски увенчались успехом. Семенца обнаружил белковый комплекс, которому дал говорящее название — HIF — hypoxia-inducible factor, то есть фактор, вызванный гипоксией.

Затем выяснилось, что HIF напрямую связан с ДНК. Это значит, что все клетки тела восприимчивы к нехватке кислорода, а не только клетки почек, как это считалось раньше.

Следовательно, ЕРО под силу спасти все ткани, страдающие кислородным голоданием.

Стало ясно и то, что количество HIF в клетке может меняться. Когда в теле мало кислорода, количество HIF растет. Но когда кислорода достаточно, HIF не активен, вплоть до того, что за своей ненадобностью расщепляется в цитоплазме.

Аппарат, который «убивает» нерабочие клетки, называется протеасома (кстати, за его открытие в 2004 году тоже присудили Нобелевскую премию). Однако протеасома не сама принимает решение — кого оставить, а кого расщепить. В этом ей помогает «черная метка».

Белки, предназначенные для утилизации, снабжаются специальной меткой в виде небольшого белка убиквитина. В момент насыщения кислородом к HIF пристраивается судьбоносная молекула, и белок маркируется как мусор.

  • Таким образом, ученые изучили эритропоэтин, выяснили, что HIF активирует производство ЕРО, но до сих пор не установили, как убиквитин связывается с HIF зависимым от кислорода образом. 
  • Второй неизвестный 
  • Тут в игру включился третий лауреат, Уильям Кейлин, и клубок стал потихоньку распутываться.  

Примерно в то же время, когда Семенца и Рэтклифф работали над геном ЕРО, исследователь рака Уильям Кейлин изучал наследственный синдром, болезнь Гиппеля — Линдау (болезнь VHL). Она встречается у одного человека из 36 тысяч. Болезнь Гиппеля — Линдау повышает риск развития некоторых форм рака, виной тому — мутация, или «поломка» гена VHL. 

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году? William G. Kaelin Jr

Кейлин показал, что клетки, лишенные здорового гена VHL, производят аномально много генов, появляющихся при гипоксии. То есть в отсутствие VHL клетка почему-то пытается восполнить кислород, которого и так хватает.

Но когда VHL вновь вводится в клетки, нормальный уровень кислорода восстанавливается.

Это дало понять, что VHL является частью комплекса, который маркирует белки убиквитином, иначе говоря, VHL — один из контролеров, который расставляет «черные метки». 

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году? www.nobelprize.org

Затем Рэтклифф сделал ключевое открытие: при нормальном уровне кислорода VHL взаимодействует с HIF, помечает его убиквитином и «тащит» в цитоплазму, чтобы тот спокойно разлагался. Однако поломанный VHL с этой задачей не справляется, и этим нагло пользуются раковые опухоли.

Ведь чтобы расти, раковым клеткам необходим кислород и питательные вещества. Многие опухоли «обманывают» белок HIF, посылают тревожные сигналы, что «задыхаются», и тем самым заставляют HIF работать постоянно. Происходит рост сосудов в окружающей ткани. И наоборот.

блокировка HIF тормозит рост раковых клеток. Пазл наконец сложился. 

Полезность открытия

Благодаря нобелевским лауреатам мы узнали гораздо больше о том, как различные уровни кислорода регулируют важные для жизни процессы. Наша иммунная система и многие другие физиологические функции настраиваются с помощью O2. Кроме того, в вопросе снабжения клеток кислород занимает центральное место в анализе большого числа заболеваний.

Читайте также:  Перелом локтевого сустава: признаки, лечение и лфк при реабилитации

И если в одном случае следует сократить поставку кислорода (как при заболевании раком), то в других необходимо ее увеличить. Например, пациенты с хронической почечной недостаточностью часто страдают от тяжелой анемии из-за снижения выработки ЕРО.

 В отдельных клиниках уже разрабатываются лекарства, которые могут воздействовать на разные болезни, активируя или блокируя чувствительность к кислороду. 

Нобелевскую премию по медицине присудили за исследования реакции клеток на кислород

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году?

Лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине в
2019 году стали двое американских ученых и один британец: Уильям Келин, Грегг Семенца и сэр Питер Рэтклиф за исследования того, как клетки реагируют на кислород и его отсутствие. За прямой трансляцией объявления победителей можно следить на сайте
Нобелевского комитета. Подробнее об их исследованиях можно прочитать в пресс-релизе.

В отсутствие кислорода в организме млекопитающих почки выбрасывают в кровь эритропоэтин. Это гормон, который стимулирует производство новых эритроцитов для транспорта кислорода. Однако как именно клетки чувствуют, достаточно ли им кислорода, долгое время оставалось неизвестным.

Грегг Семенца (Gregg Semenza) изучал ген эритропоэтина и то, как его работа запускается в ответ на гипоксию.

Питер Рэтклифф (Peter Ratcliffe) независимо от него тоже занимался исследованием этого гена, и вместе они обнаружили, что кислород регулирует его экспрессию в самых разных тканях организма, а не только в почках, как можно было предположить изначально.

В попытках найти посредника между концентрацией кислорода и экспрессией гена эритропоэтина, Семенца обнаружил HIF— hypoxia-inducible factor — белковый комплекс, который связывается с ДНК напрямую.

Когда кислорода в клетках достаточно, HIF неактивен и быстро деградирует в цитоплазме клетки. Уничтожением его занимаются протеасомы — белковые машины, за открытие которых Нобелевскую премию присудили в 2004 году. Они расщепляют белки, на которых появляется убиквитиновая метка. И здесь проявил себя третий лауреат этого года, Уильям Келин (William Kaelin).

Он изучал болезнь Гиппеля-Линдау — генетическое заболевание, при котором чаще развиваются некоторые типы рака. Келин обнаружил, что в раковых клетках часто повышена экспрессия генов, связанных с гипоксией. Болезнь Гиппеля-Линдау связана с мутацией в гене VHL.

Келин выяснил, что белок VHL входит в состав протеасомы и участвует в убиквитинировании и, следовательно, расщеплении HIF.

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году?

Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2019 год: Уильям Келин, Питер Рэтклиф и Грегг Семенца

Niklas Elmedhed / Nobel Media

Механизм, с помощью которого клетки реагируют на концентрацию кислорода, играет роль в развитии разных болезней человека. Например, пациенты с почечной недостаточностью страдают от анемии, поскольку почки не справляются с производством эритропоэтина.

А многие опухоли, напротив, производят избыточное количество белков, связанных с гипоксией, чем стимулируют рост сосудов.

Детальное понимание сигнального каскада, который лежит в основе этих событий, может помочь в разработке лекарств для усиления или подавления ответа на гипоксию в клетках.

Еще в конце XIX века было отмечено, что многие опухоли вызывают рост кровеносных сосудов, которые снабжают их кислородом. Это явление получило название ангиогенеза. Ангиогенез — прекрасная мишень для онкотерапии, ведь лекарства, подавляющие выработку опухолевыми клетками факторов ангиогенеза, будут замедлять рост опухоли. Лауреаты раскрыли молекулярные механизмы гипоксии — того, как клетки адаптируются к пониженной концентрации кислорода, стимулируя ангиогенез.

Константин Северинов
профессор Сколтеха и Университета Ратгерса

Каждый год накануне вручения Нобелевской премии разворачивается гонка предсказаний. Лидером в ней считается агентство Clarivate Analytics, которое строит свои прогнозы на лауреатов по уровню их цитируемости. В этом году в список Citation Laureates попали 6 ученых из области физиологии или медицины.

Первый — Ханс Клеверс — за исследования сигнального пути Wnt, который играет важную роль в дифференцировке стволовых клеток и онкогенезе.

Еще двое — Джон Капплер и Филиппа Маррак — они исследовали механизмы развития аутоиммунных заболеваний и систему аутотолерантности иммунных Т-клеток, которая призвана эти заболевания предотвращать.

Кроме того, возможными лауреатами назвали еще трех ученых — Эрнста Бамберга, Карла Дейссерота и Геро Мизенбёка — они разработали метод оптогенетики, который позволяет избирательно включать и подавлять активность клеток, в частности, разных групп нейронов в мозге.

Clarivate Analytics известна тем, что ее прогнозы часто сбываются, но обычно опережают решение Нобелевского комитета на пару лет. В этом году лидер гонки предсказаний, кажется, промахнулся — новых лауреатов не было в списках последних лет.

О том, кто вошел в Citation Laureates в других номинациях, читайте в нашем блоге «Гадание на нобелиатов».

В 2018 году лауреатами Нобелевской премии по
медицине или физиологии стали ученые Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё. Они обнаружили на Т-лимфоцитах молекулы, которые блокируют их активность и назвали их «чекпоинтами».

Оказалось, что раковые клетки могут действовать на эти чекпоинты и тем самым спасаться от иммунного ответа. Позже были разработаны лекарства — чекпоинт-ингибиторы — которые уже применяются на практике в противоопухолевой терапии.

Подробнее об этом читайте в нашем материале «Спустить собак с цепи».

В 2017 году премия досталась троим американцам — Джеффри Холлу, Майклу Росбашу и
Майклу Янгу — за открытие молекулярных процессов, которые запускают в клетках биологические ритмы. Подробнее об этом
рассказывает наш материал «Ход часов лишь однозвучный».

Полина Лосева

Нобелевская премия по медицине вручена за открытие, помогающее в борьбе с раком — BBC News Русская служба

Нобелевская премия по медицине 2019: за какое открытие её присудили в этом году?

Автор фото, Getty Images

Нобелевскую премию 2019 года по медицине получили американцы Уильям Келин и Грегг Семенца, а также британец Петер Ратклифф.

Премии удостоена их работа, посвященная тому, как живые клетки организма реагируют на присутствие кислорода.

Трое ученых выяснили, как клетки приспосабливаются к падению содержания кислорода в организме.

Шведская академия наук назвала элегантными результаты их исследований, которые помогут лечить анемию и даже рак.

«Фундаментальная важность кислорода известна много веков, но о том, как клетки приспосабливаются к изменениям уровня кислорода, мы ничего не знали», — сказано в заявлении комитета.

Автор фото, Albert and Mary Lasker Foundation.

Подпись к фото,

Уильям Келин, Петер Ратклифф и Грегг Семенца

Уровень кислорода в разных частях тела разный, особенно при тяжелых нагрузках и во время занятий спортом.

Ученые, получившие Нобелевскую премию, работают в трех разных институтах: Питер Ратклифф — Институте Фрэнсиса Крика в Великобритании, Уильям Келин — в Гарварде, Грегг Семенца Университете Джонса Хопкинса (США).

Нобелевская премия по физиологии и медицине присуждается в 110-й раз.

С 1901 года, когда премию вручили впервые, победителей в этой номинации не объявляли лишь девять раз: с 1915 по 1918 (Первая мировая война), в 1921, 1925 годах, а также с 1940 по 1942 (Вторая мировая война).

В общей сложности лауреатами премии стали 219 человек, при этом лишь 12 из них — женщины.

Самому молодому лауреату премии было 32 года — ее получил в 1923 году канадец Фредерик Бантинг за открытие инсулина — гормона, регулирующего уровень сахара в крови.

Самым пожилым лауреатом стал в 1966 году американец Пейтон Роус за открытие вирусов, провоцирующих развитие опухолей. На момент присуждения премии ему было 87 лет.

В прошлом году Нобелевскую премию по медицине получили американец Джеймс Аллисон и японец Тасуку Хондзё за революционную методику иммунотерапии раковых заболеваний с использованием Т-клеток.

Разработанные Аллисоном и Хондзё препараты позволяют вылечить даже пациентов на поздней стадии рака, которых ранее считали неизлечимыми. Метод работы лекарств заключается в «обмане» раковых клеток, что не дает им блокировать имунную реакцию организма.

Препараты, разработанные на основе предложенных ими методик, уже успешно применяются в лечении раковых больных. Еще больше лекарств проходят клинические испытания и станут доступны в ближайшие годы.

Кто и за что получил Нобелевскую премию-2019. Объясняют специалисты — Разборы на TJ

От космологии до лечения рака.

Фото Shutterstock

C 7 по 11 октября Шведская академия объявила лауреатов Нобелевской премии в области медицины, физики, химии, литературы и укрепления мира. Награждение пройдёт 10 декабря — в день смерти Альфреда Нобеля. TJ попросил учёных и журналистов простым языком рассказать, за что награждают лауреатов и какой вклад те сделали в развитие науки и культуры.

Нобелевскую премию по медицине присудили британцу сэру Питеру Рэтклиффу и американцам Уильяму Келину-младшему и Греггу Семенцу. Они исследовали, как клетки реагируют и адаптируются к изменениям уровня кислорода в окружающей среде. Открытия учёных способствуют новым стратегиям борьбы с анемией, раком и другими заболеваниями.

Комментирует Владимир Кушнарёв, врач-патологоанатом НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова, эксперт Фонда профилактики рака

Всем клеткам нужен кислород. Универсальный механизм адаптации к условиям гипоксии, который описали Рэтклифф, Семенц и Келин-младший, сохраняется и в опухолевых клетках.

Отличие от нормальных только в том, что те же самые факторы гиперэкспрессированы и их вырабатывается больше. Благодаря этому возможно клеточное деление, инвазия, рост сосудов.

То есть, это один из ключевых путей приспособления опухоли к условиям гипоксии.

В первую очередь, значение открытия в том, что мы можем использовать его для таргетирования лекарственных средств.

Например, заблокировав пути образования новых сосудов, мы остановим рост и метастазирование опухоли. Были разработаны препараты: например, антитела к фактору роста сосудов.

Также этот механизм используется для диагностики: можно определять опухоли, прогнозировать устойчивость к проводимой терапии.

Читайте также:  Кетогенная диета лечит от сердечной недостаточности

Открытие описали ещё в 1990-е, но на разработку первых препаратов ушли десятилетия. Поэтому на самом деле вся работа впереди. Так как механизм адаптации характерен и для нормальных клеток, сейчас перед исследователями стоит задача разграничить и таргетно заблокировать их в опухолевых клетках.

Эти исследования значимы не только для онкологии. В кардиологии их можно использовать в борьбе с инфарктами и инсультами. В диагностике они уже используются. Но есть и технические, и бюрократические проблемы по использованию описанных механизмов в клинической практике.

Пока они будут преодолены, пройдут ещё годы.

Лауреатом Нобелевской премии по физике стали Джеймс Пиблз, Дидье Кело и Мишель Мэйер, авторы работ в области астрономии и астрофизики. Пиблз получит награду «за теоретические открытия в области физической космологии», а Кело и Мэйер — «за открытие экзопланеты, вращающейся вокруг звезды солнечного типа».

Комментирует Игорь Тирский, популяризатор астрономии, автор Telegram-канала про астрономию и космос @tirsky

Пиблз внёс огромный вклад в развитие космологии как раздела астрономии. Он изучал Большой взрыв, то есть процесс возникновения и расширения Вселенной.

Сначала Вселенная была очень горячей и плотной, но по мере расширения она стала остывать, через вещество начало проникать излучение. Наступила эпоха рекомбинации — атомы, приобретая электроны, становились нейтральными.

В результате появился нейтральный водород, из которого в последствие зажглись первые звёзды. Именно Пиблз разработал модель рекомбинации водорода.

Также исследовал крупномасштабную структуру Вселенной: как именно и почему так распределены галактики и скопления галактик во Вселенной. Всем, что мы знаем о космологии, мы в значительной степени обязаны ему.

По поводу Мэйера и Кело есть небольшой нюанс: на самом деле первую экзопланету открыли за три года до них, в 1992 году. Но она была у пульсара — быстро вращающегося остатка звезды.

Пульсары не меняют своей частоты вращения, и если рядом с ними оказывается какой-то объект, его частота чуть-чуть меняется.

Так что с помощью радиотелескопа можно очень легко обнаружить вокруг пульсара, например, планету, потому что заметно изменение частоты приходящих от него импульсов. Открытие было интересным, но на такой планете вряд ли возможна какая-либо жизнь.

Нобелевский комитет решил присудить премию Кело и Мэйеру как первооткрывателям экзопланеты у звезды, похожей на Солнце. 51 Пегаса b — первая в истории планета, открытая у солнцеподобной звезды.

Это «горячий юпитер», поэтому вероятность жизни тоже низкая. Но Мэйер не просто нашёл планету: он разработал прибор, который используя метод лучевых скоростей, ищет изменения в спектрах звёзд.

Планеты до сих пор находят по тому же принципу.

Премию в области химии получат японец Акира Ёсино и американцы Джон Б. Гуденаф и Стэнли Уиттингем. Их работа посвящена разработке литий-ионных батарей, которые используются во всех электронных устройствах от смартфонов до электромобилей.

Комментирует Олег Дрожжин, кандидат химических наук, старший научный сотрудник МГУ имени М. В. Ломоносова

Литий-ионные аккумуляторы — это устройства, значительно изменившие (и продолжающие менять) облик нашего мира.

Они запасают и отдают энергию для всех мобильных устройств, экологически чистых видов транспорта и активно внедряются в качестве накопителей для электростанций и других компонентов «умной» энергетики.

Несмотря на то, что исследованиями в области ЛИА заняты тысячи ученых по всему миру, Нобелевскую премию решили дать троим из них: Акире Ёсино, М. Стэнли Уиттингему и Джон Гуденафу.

Уиттингем — автор концепции. Именно он предложил использовать литий как носитель заряда и создал первый экземпляр литиевой (пока еще не литий-ионной) батареи.

В качестве катода использовался предложенный Уиттингемом дисульфид титана, а на аноде — металлический литий.

Эта система была революционной, но в том виде не коммерчески привлекательной из-за низкой плотности энергии и опасности использования лития как анода.

Следующий серьезный шаг предпринял Гуденаф.

Он высказал идею о том, что вовсе не обязательно использовать для катода сульфиды — можно рассматривать и оксиды, хотя в то время это казалось сомнительной перспективой из-за более прочных связей лития и кислорода в структуре.

Тем не менее, первый же предложенный Гуденафом катод оказался стопроцентным попаданием: оксид LiCoO2 и сейчас, спустя 40 лет после первой публикации, продолжает использоваться в ЛИА. А подавляющая часть других катодных материалов являются производными от LiCoO2.

Таким образом, в 1980 году существовала концепция, был предложен хороший катод, но технология все еще буксовала — требовался надежный и безопасный анод. Именно эту проблему и решил Акира Ёсино. Он создал анодный материал на основе углерода и тем самым положил начало технологии литий-ионных аккумуляторов.

Отличие их от «литиевых» в том, что катионы лития мигрируют от катода к аноду и обратно, встраиваясь в структуру обоих электродов, не разрушая ее. Этот механизм получил название rocking chair — «кресло-качалка».

В 1991 году компания Sony выпустила первую партию ЛИА — с катодом на основе LiCoO2 и анодом на основе углерода.

В 2018 году Нобелевскую премию по литературе не вручали из-за скандала: несколько женщин обвинили в домогательствах Жан-Клода Арно — мужа члена Шведской королевской академии Катарины Фростенсон. Некоторые акты насилия и домогательств происходили в помещениях академии.

В 2019 году наградят сразу двух лауреатов. Польскую писательницу Ольгу Токарчук — за 2018 год. Австрийца Петера Хандке — за 2019 год.

Комментирует литературный критик Лиза Биргер

Для понимания выбора академии важно, что в этом году одновременно вручают две премии, потому что это два автора, которых очень многое объединяет литературно и очень многое разделяет политически. И Петер Хаднке, и Ольга Токарчук занимаются исследованием человека в его вневременном существовании.

В их текстах нет актуальности. Например, в рассказах Токарчук действие может происходить когда и где угодно, главное — человек отправляется куда-то и переживает новый опыт, который его меняет.

Она пишет, что мы все иностранцы и всякий раз, выходя из привычного мирка, мы сталкиваемся с чем-то неизведанным и странным.

У Хандке есть идея языка, которую он последовательно воплощает в текстах. В центре всегда человек, тоже часто путешествующий, но самое страшное для него то, что когда он выходит из привычного мирка, он теряет идентичность через потерю языка.

Раз он не может говорить, он не может себя выразить. В самом известном его романе — «Страх вратаря перед одиннадцатиметровым» — есть гениальный момент, главный герой лишается языка и больше не может себя осознавать.

Нам Хандке известен сценарием фильма «Небо над Берлином».

В последнее время Хандке стал фигурой нон-грата, потому что поддерживал националистов, был на стороне Сербии в истории с Косово и даже выступал на похоронах Слободана Милошовича (президент Сербии, затем — Югославии, умер в гаагской тюрьме, осуждённый за военные преступления и геноцид — прим. TJ). Он и сам говорил, что никакой Нобелевской премии ему не светит.

Ольга Токарчук, наоборот, возглавляет лево-либеральный журнал, состоит в партии зелёных, националистские движения в Польше её очень ругают. Мне кажется, что единственным способом дать премию Хандке, прекрасному недооценённому автору, было сделав это в связке с Токарчук. Её заслуг это не умаляет, потому что из современных авторов она тоньше всех работает с темой человеческих границ.

Нобелевскую премию мира присудили премьер-министру Эфиопии Абий Ахмеду Али. Комитет отметил его усилия по достижению мира в конфликте между Эфиопией и Эритреей, который привёл к десяткам тысяч жертв.

Комментирует африканист, анонимный автор Telegram-канала об африканской политике @zangaro

Во-первых, Эфиопско-эритрейская война 1998 – 2000 годах была лишь эпизодом в длительном и кровавом противостоянии Аддис-Абебы с эритрейскими этнорегиональными силами, с 1962 года добивавшимися независимости. Это довольно крупный, затяжной и разрушительный региональный конфликт, который, несмотря на достижение Алжирских соглашений 2000 году, ещё двадцать лет оставался неурегулированным.

Поставить в конфликте точку было делом нелёгким. Это требовало исключительного политического мужества и искусства дипломатии.

Чтобы понимать, с кем он имел дело, надо иметь в виду, что речь шла о rogue state, однопартийной диктатуре во главе с несговорчивым и бессменным автократом Исайясом Афеворки, чей режим по ряду позиций значительно хуже северокорейского.

Его обвиняли в поддержке антиправительственных движений вплоть до «аш-Шабаб» (сомалийские исламисты — прим. TJ) , за что он долгое время находился под международными санкциями.

Стоит добавить, что, нравится это или нет, Нобелевская премия всегда была политизированным мероприятием. Абы кому её не вручают, хотя миротворческие и посреднические инициативы для африканских лидеров — далеко не редкость.

Дело в том, что Абий Ахмед — «лидер 21 века». Он открыт и расположен к странам Европы и США, декларирует приверженность ценностям свободного рынка, конкуренции, политического либерализма.

Он стал инициатором приватизации крупных госкомпаний, выпустил из тюрьмы журналистов и диссидентов.

Разумеется, всё это — во многом витрина для инвесторов и заграничных партнёров. Простые эфиопцы вряд ли могут себя считать бенефициарами реформ: основа роста Эфиопии — низкая стоимость труда в экономике, и повышать зарплаты и социальные трансферты — значит рисковать невероятным экономическим ростом.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *