Иммунитет и возрастные изменения

Что происходит с иммунитетом, когда мы стареем, и как его укрепить.

Иммунитет и возрастные изменения

Иммунная система состоит из центральных и периферических органов. В центральных органах иммунной системы – тимусе и красном костном мозге – происходит созревание иммунных клеток, в том числе Т-лимфоцитов.

Функции Т-лимфоцитов в организме разнообразны. Одни Т-лимфоциты убивают чужеродные частицы, а другие координируют работу тех звеньев иммунной системы, которые защищают наш организм от различных инфекций.

Что происходит с иммунной системой по мере старения?

С возрастом иммунная система теряет способность противостоять инфекциями, что увеличивает риск заражения, уменьшается продолжительность защитного действия вакцин.

Кроме того, иммунная система хуже распознает и корректирует дефекты клеток, а это повышает риски возникновения рака.

Наконец, с возрастом иммунная система перестает узнавать клетки некоторых органов и тканей, воспринимает их как чужие и пытается уничтожить. Все это приводит к развитию аутоиммунных заболеваний.

Существуют и другие факторы, увеличивающие риск развития инфекций. К ним относятся изменения восприятия, походки, строения кожи, которые способствуют проникновению бактерий через поврежденную кожу. Причиной ослабления иммунитета также являются некоторые заболевания (сахарный диабет) и хирургические вмешательства, увеличивающие восприимчивость организма к инфекциям.

Иммунитет и возрастные изменения

По мере старения организма изменяются процессы воспаления и заживления ран. Воспаление – это ответная реакция иммунной системы, скопление клеток в месте повреждения, которое сопровождается отеком, болью, покраснением и раздражением. В большинстве случаев воспаление является признаком инфекции или обострения аутоиммунных заболеваний.

В пожилом возрасте ухудшается заживление ран. Это связано с изменениями иммунной системы. Кроме того, многие люди пожилого возраста принимают противовоспалительные препараты (например, для лечения артрита), которые ухудшают заживление ран.

Основные возрастные изменения иммунной системы

  • Повышение риска развития инфекций
  • Снижение способности бороться с заболеваниями
  • Медленное заживление рак
  • Аутоиммунные нарушения
  • Рак

Профилактика

Профилактическая вакцинация важна не только для детей, но и для взрослых. Вакцинацию против столбняка взрослым следует проводить каждые 10 лет, а если есть риск заражения – еще раньше.

Взрослых также прививают от пневмонии (вакцина Пневмовакс), гриппа, гепатита и других заболеваний. Эти прививки являются необязательными и выполняются по показаниям.

Кроме того, не следует забывать о здоровом образе жизни, который включает в себя:

  • Физические упражнения
  • Сбалансированное питание
  • Отказ от курения
  • Ограничение употребления алкоголя. Существуют данные о том, что в умеренных количествах алкоголь полезен для здоровья, однако злоупотребление алкоголем наносит серьезный вред
  • Соблюдение правил безопасности, которые позволят избежать падений и травм.

Как старение влияет на вашу иммунную систему: проблема борьбы с

По мере старения организма в целом закономерно изменяется и работа иммунной системы, ее реакции на аллергены, возбудителей инфекций, собственные ткани и трансформированные клетки тела. Известно, что с возрастом может уменьшаться выраженность аллергии, чаще возникают аутоиммунные патологии, что связано с постепенным возрастным снижением иммунных функций.

Приобретенный иммунитет ко многим заболеваниям может ослабляться, способность организма бороться с инфекцией неизбежно замедляется. Поэтому пожилым людям зачастую рекомендуются прививки от наиболее опасных микробных или вирусных патологий.

Кроме того, существенно ухудшает функционирование иммунной системы хроническое системное воспаление, провоцирующее серьезные обменные и соматические заболевания.

Хотя старение организма неизбежно, и на сегодняшний день медицина еще не научилась его тормозить или даже существенно замедлять, сам пациент может многое сделать, чтобы укрепить свою иммунную систему и сохранить ее здоровой с возрастом, насколько это возможно. Важно только знать некоторые признаки ослабления иммунитета и активные способы его укрепления.

Иммунная система человека поддерживает здоровье всего организма, предотвращая попадание посторонних веществ, которые могут нанести вред определенным тканям или органам. Наиболее опасны бактерии, вирусы, грибки и раковые клетки.

Иммунная система борется с ними, используя систему гуморального и клеточного иммунитета, активизируя белые клетки крови, лимфоузлы, иммунные органы и местные защитные реакции тканей. Лимфатические узлы – это небольшие округлые лимфоидные образования, которые синтезируют, а затем выделяют специализированные клетки, называемые лимфоцитами.

Лимфа и кровеносные сосуды переносят борющиеся с инфекцией клетки и биологически активные соединения по всему организму.

Старение является основным фактором, определяющим закономерные изменения в иммунной системе. По мере возраста иммунная система постепенно ослабевает, ее реакции становятся не такими быстрыми и бурными.

Иммунитет и возрастные изменения

Учитывая тот факт, что старение тормозит иммунные реакции, организму в пожилом возрасте требуется больше времени, чтобы определить, что развивается опасная инфекция.

После обнаружения опасных вирусов или микробов иммунной системе требуется больше времени на распознавание патогенов и запуск реакций. И только потом организм начинает борьбу с бактериальной или вирусной инфекцией. Поэтому по мере старения люди чаще болеют.

Нередко инфекция может стать более серьезной, представляя большую угрозу, чем когда человек был моложе. Пожилые люди выздоравливают медленнее даже при банальных ОРВИ.

Прививки, формирующие приобретенный активный иммунитет, являются хорошими способами защиты организма от инфекции. Однако вакцины могут работать не так хорошо, как раньше, плюс, не от всех опасных инфекций на сегодняшний день есть эффективные прививки. Кроме того, из-за возрастных изменений в иммунной системе чаще возникают аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит.

Когда человек становится старше, иммунная система все еще довольно хорошо справляется с инфекциями, которые ранее уже возникали (работает приобретенный иммунитет).

Но новые инфекции, с которыми организм никогда раньше не сталкивался, являются настоящей проблемой.

На формирование активного иммунитета уходит больше времени, он может быть неполноценным, особенно когда речь идет о тяжелых вирусных или микробных поражениях.

Иммунитет и возрастные изменения

Несмотря на то, что иммунная система уже не настолько активна, проведение профилактических прививок и создание иммунитета от определенных опасных заболеваний в пожилом возрасте – это эффективная мера защиты их здоровья.

Особенно эффективны прививки против таких инфекций, таких как грипп и гемофильная, пневмококковая пневмония. Профилактические прививки в возрасте старше 60-ти лет в соответствии с рекомендациями – лучший способ защиты от инфекционных заболеваний и их тяжелых осложнений.

Пневмококковая вакцина, прививки от гемофильной инфекции рекомендуются людям старше 65 лет для предотвращения пневмонии и связанных с ней осложнений. Большинство пожилых людей должны также ежегодно получать прививки от гриппа. Кроме того, могут понадобиться периодические повторные прививки от столбняка и дифтерии, если они были выполнены более 10-ти лет назад.

Если имеется хроническое воспаление внутренних органов (почек, печени, суставов), это наносит ущерб иммунной системе.

Но еще более выраженные проблемы с иммунной системой возникают на фоне хронического системного воспаления, возникающего при нарушении обменных процессов.

По мере старения тканей, особенно в случае ожирения, при развитии атеросклероза, возникает системное воспаление слабой степени. Сегодня многие ученые заняты изучением влияния воспаления на здоровье и разработкой методов борьбы с ним.

Одни предлагают в качестве борьбы с воспалением устранение дисбаланса кишечных бактерий, другие – похудение, ограничение поступления калорий как возможность обеспечения достаточного количества энергии для правильной работы иммунной системы. Кроме того, изучается влияние определенных лекарств. В частности, рапамицин и метформин в исследованиях на животных показали антивозрастные и противовоспалительные эффекты.

Возможно, что через 20-30 лет будет открыто «лекарство» от старения. Но пока таких препаратов нет, есть возможность помочь своему организму самостоятельно, без вмешательства ученых и современных технологий. Здоровая иммунная система тесно связана с нашим общим здоровьем. Предотвращение ожирения и лечение любых хронических патологий, включая сахарный диабет, снижают стресс иммунной системы.

Физические упражнения укрепляют иммунную систему, об этом свидетельствуют многочисленные факты. Регулярные физические нагрузки нормализуют обмен веществ, усиливают оксигенацию тканей, стимулируют иммунную систему.

Полноценное питание с коррекцией поступающих калорий и нутриентов согласно возрасту также поддерживает активность иммунной системы пожилых людей.

С другой стороны, курение так же вредно для активности иммунной системы, как и для здоровья бронхов, легких. Частое употребление большого количества алкоголя также может нарушить иммунитет.

Нарушения сна, такие как апноэ во сне и храп, бессонница могут снизить иммунитет и привести к опасным инфекциям.

Возрастные изменения иммунитета

Вилочковая железа (тимус), один из органов иммунной системы, являющийся местом, где вырабатываются некоторые иммунные клетки, называемые Т-лимфоциты (Т-клетки). Тимус начинает уменьшаться (атрофироваться) после подросткового возраста. В среднем возрасте он составляет лишь около 15% от своего максимального размера.

Некоторые из Т-клеток непосредственно убивают чужеродные частицы. Другие помогают координировать ту часть иммунной системы, которая специализируются на атаке различных видов инфекций. Хотя число Т-клеток не уменьшается с возрастом, снижается их функция. Это ослабляет иммунную систему организма человека.

 

Влияние изменений

Иммунитет и возрастные изменения

В зрелом организме порой случается, что иммунная система стала менее терпима к собственным клеткам организма. Иногда развивается аутоиммунное заболевание — нормальные ткани ошибочно принимают за вредоносные и дефектные ткани и клетки иммунной системы и начинают атаковать определенные органы или ткани.

Другие вещи, также увеличивают риск инфекции.

Изменение ощущений, походки, изменения в структуре кожи и другие «нормальные возрастные изменения» увеличивает риск получения травм, при которых бактерии могут проникать через поврежденную кожу.

Болезнь или операция может еще больше ослабить иммунную систему, делая организм более восприимчивым к последующей инфекции. Диабет, который также является более распространенным с возрастом, может также привести к снижению иммунитета.

Старение также влияет на воспаление и заживление ран. Воспаление является иммунным ответом — когда иммунная система считает, что существует проблема, она посылает больше клеток на место проблемы. Это вызывает отек, боль, покраснение, температуру, и раздражение. Воспаление часто является признаком инфекции, но также может происходить в рамках аутоиммунных атак.

Читайте также:  Малышева рассказала о пяти чудесных свойствах статинов

Многие пожилые люди выздоравливают медленно. Это может быть непосредственно связано с изменениями в иммунной системе, или это может быть следствием других проблем, таких как диабет или атеросклероз, который приводит к снижению кровотока в некоторых частях тела, например, нижней части ног.

Кроме того, многие пожилые люди принимают противовоспалительные препараты (для контроля заболеваний, таких как артрит), которые, как известно, замедляют заживление ран.

 

Общие проблемы иммунной системы в пожилом возрасте:

  • — Повышенный риск заражения; — Снижение способности для борьбы с болезнями; — Замедленное заживление ран; — Аутоиммунные расстройства;
  • — Рак.

 

Профилактика возрастных заболеваний

— Так же, как прививки имеют важное значение для предотвращения болезней у детей, несколько важна иммунизация по мере того, как мы становимся старше. Взрослым необходимо вакцинироваться от столбняка (АДС), прививки следует через каждые 10 лет.

— Ваш лечащий врач может порекомендовать другие прививки, в том числе Pneumovax (для предотвращения пневмонии и ее осложнений), вакцина против гриппа, гепатита и другие.

Эти дополнительные прививки не являются необходимыми для всех пожилых людей, но подходит для некоторых.

  1. Сохранение в целом здорового образа жизни тоже помогает. Поддержание здоровья включает в себя:
  2. -Адекватная физическая активность; -Хорошо сбалансированная диета; -Отказ от курения; — Ограниченное употребление алкоголя. В умеренном употреблении алкоголя есть некоторые преимущества для здоровья, но чрезмерное употребление алкоголя может нанести серьезный ущерб;
  3. -Соблюдение мер предосторожности, чтобы избежать падений и других повреждений, связанных с нарушением координации движений.

ISSN 1996-3955 ИФ РИНЦ = 0,580

1

Иммунитет человека, как и всех млекопитающих, реализуется механизмами врождённого и приобретённого или адаптивного иммунитета. У старых организмов выявляются изменения во всех популяциях иммунокомпетентных клеток (ИКК).

Однако врождённый клеточный иммуни­тет сохраняется или даже усиливается с возрас­том, в то время как адаптивный снижается в ре­зультате антигенного воздействия окружающей среды и старческой инволюции тимуса.

Проблема снижения с возрастом содержания Т-лимфоцитов в периферических тканях усугубляется тем, что клетки становятся чувствительными к индуциро­ванному ФНОа и CD-опосредованному апоптозу.

Если количество наивных Т-лимфоцитов падает, то содержание клеток памяти в течение жизни возрастает и отражает характер патогенных воз­действий в течение всей жизни.

Предполагается, что основной причиной инволюции тимуса яв­ляется изменение баланса цитокинов: гиперпро­дукция ИЛ-6, онкостатина М, ингибирующего лейкемию фактора и снижение содержания ИЛ-7, ИЛ-10, лептина, фактора роста кератиноцитов, тимического лимфопоэтина.

Показано, что инволюция тимуса и уменьшение продукции Т-лимфоцитов является глав­ным фактором возрастного изменения адаптив­ного иммунитета.

Важным механизмом этого явления считается и угнетение антиген-презентирующей способности дендритных клеток, которые играют ведущую роль в антиген-зави­симом праймировании Т-лимфоцитов. С воз­растом в дендритных клетках снижается захват антигенов, хемотаксис.

Падение их способности поглощать и представлять аутоантигены приво­дит к нарушению клиренса ими собственных клеток организма, претерпевающих запрограм­мированную гибель.

Избыточное накопление последних приводит к некрозу с выходом нукле­иновых кислот и белков, индуцирующих воспалительный процесс; возрастное снижение кли­ренса апоптических клеток фагоцитами служит причиной развития аутоиммунных патологий и хронических воспалительных процессов.

С возрастом отмечается уменьшение популяции В-лимфоцитов, однако уровень цирку­лирующих в крови иммуноглобулинов возрас­тает. Выделенные от старых людей и живот­ных иммуноглобулины характеризуются низ­кой аффинностью, высокой полиспецифично­стью и аутогенной реактивностью.

Их продук­ция в старческом возрасте слабо контролирует­ся Т-лимфоцитами, однако положительно корре­лирует с продукцией провоспалительного ИЛ-6. Возрастные изменения ИКК начинаются уже на стадии их созревания в костном мозге.

Повыша­ется экспрессия генов, участвующих в развитии воспаления и отвечающих на стрессовые воз­действия; в то время как экспрессия генов, ре­гулирующих структуру хроматина и репарацию ДНК, в клетках старых животных снижена.

Воз­растное смещение соотношения Т-хелперных лимфоцитов в сторону Th-2 способствует акти­вации макрофагов по альтернативному пути или их деактивации под влиянием ИЛ-2,10,13 и др.

Это сопровождается снижением их цитотоксического потенциала, усилением захвата апоптических телец, модифицированных липопротеинов и нарушением формирования соедини­тельной ткани. С возрастом происходит также некоторое снижение метаболической активности гранулоцитов крови и продукции активных форм кислорода.

Таким образом, рассмотрение возрастного изменения иммунной системы организма выявляет парадоксальную ситуацию: с одной сто­роны развивается состояние иммунодефицита, с другой — активируется врождённый иммунитет и склонность к развитию хронического воспа­ления. Иммуно-рискованный фенотип, при ко­тором снижается способность иммунной систе­мы различать «свой — чужой», приводит к росту числа аутоиммунных и онкологических заболе­ваний, хронизации воспаления.

Библиографическая ссылка

Парахонский А.П. СТАРЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2011. – № 6. – С. 73-74;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=1372 (дата обращения: 13.05.2021). Иммунитет и возрастные изменения

Возрастные изменения тимусзависимого звена иммунной системы

УДК 611.4::612.67+615

С.В. Демьяненко1, В.А. Чистяков1, А.С. Водопьянов2, А.Б. Брень3

  • ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТИМУСЗАВИСИМОГО ЗВЕНА
  • ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
  • Центральная научно-исследовательская лаборатория Ростовского государственного медицинского университета Федеральное государственное учреждение здравоохранения Ростовский-на-Дону научно-исследовательский противочумный институт федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Научно-исследовательский институт биологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный Федеральный
  • университет»

Изменения иммунной системы играют одну из главных ролей в старении организма и росте частных возрастных заболеваний.

В процессе нормального старения и в большей степени патологического старения наиболее сильно изменяется тимусзависимое звено иммунной системы, включающее в себя как сам тимус, так и популяции развивающихся в нем Т-клеток.

В обзоре рассмотрены как феноменология старения тимуса, так и периферических лимфоцитов, современные представления о генетическом контроле этих процессов. Обсуждаются основные подходы к коррекции возрастной дисрегуляции иммунной системы.

Ключевые слова: старение, иммунитет, тимус, Т-лимфоциты, терапия.

S.V. Dem'yanenko1, V.A. Chistyakov1, A.S. Vodop'yanov2, A.B. Bren3

AGE CHANGES THYMUS-DEPENDENT PART OF IMMUNE SYSTEM

Rostov State Medical University, Central Research Laboratory 2Rostov-on-Don Anti-Plague Research Institute 3Research Institute of Biology, Southern Federal University

Changes of immune system play one of the leading roles in organism aging and in development of particular age diseases.

In the course of normal aging and in the most cases of pathological aging the thymus-dependent part of immune system including both thymus itself and populations of T-cells developing in it changes most of all.

Phenomenology of thymus and peripheral lymphocyte aging and modern views on the genetic control of these processes are given in the review. The basic approaches towards correction of immune system age dysregulation are discussed.

Key words: aging, immunity, thymus, T-lymphocytes, therapy.

Многолетний опыт геронтологии свидетельствует о том, что частота заболеваний как у людей, так и у животных закономерно увеличивается с возрастом. Ведущие болезни, в первую очередь сердечнососудистые, онкологические, могут рассматриваться как болезни старения.

Прогрессирующий рост смертности стареющих особей реализуется через отдельные заболевания, развитие которых координируется группой системных факторов [1]. Изменения иммунной системы (ИС) играют одну из главных ролей в старении организма и росте частных возрастных заболеваний [2].

Старение ИС связано с ослаблением резистентности к инфекциям, повышением риска злокачественных новообразований, аутоиммунных процессов. Для разных элементов иммунной системы характерны значительные различия в развитии феноменов, связанных со старением.

Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо заметных поражений костного мозга. В норме пул гемато-поэтических стволовых клеток (ГПСК) достаточен для обеспечения гомеостаза стареющего организма даже после большой кровопотери или химиотерапии.

Однако их активность снижается с каждым клеточным делением [3]. В процессе нормального старения и в большей степени патологического старения наиболее сильно изменяется тимусзависимое звено иммунной системы [4, 5], включающее в себя как сам тимус, так и популяции развивающихся в нем Т-клеток, выполняющих ключевые функции клеточного иммунитета.

Возрастные изменения тимуса

Последствия инволюции тимуса являются одной из причин старческой патологии и определяют продолжительность жизни человека [6, 7].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Тимус начинает функционировать у шестинедельного эмбриона человека, к рождению его масса достигает 10—15 г, к началу полового созревания — 30—40 г.

Далее происходит постепенная инволюция тимуса с утратой от 3% до 5% активной ткани ежегодно и продолжается до среднего возраста, в дальнейшем наблюдается замедление инволюции органа до 1% в год.

При экстраполяции этих данных можно сказать, что потеря всего количества ретикулоэпителиальной ткани тимуса и тимоци-тов может произойти у человека в возрасте 105— 120 лет [8, 9].

Необходимо различать «острую» и «хроническую» инволюцию тимуса. Временная инволюция тимуса отмечается в течение беременности с полным восстановлением клеточной микросреды в конце кормления грудью [10].

Интересно то, что введение гонадотропин-релизинг гормона (GhRh) беременным крысам заметно уменьшало вызванную беременностью инволюцию тимуса, повышая количество тимоцитов, однако механизм подобного явления пока неизвестен [11].

Подобная не прогрессивная инволюция происходит во время смены сезонов у животных (т.е. сезонная инволюция).

В эксперименте на крысах было показано, что для тимуса характерен высокий уровень регенера-

ции после неблагоприятных экзогенных воздействий, таких как стресс, в первую очередь зависящий от количества функционально адекватных предшественников Т-лимфоцитов и, особенно, эпителиоретикулоцитов [7].

Читайте также:  Новый метод лечения рака простаты

Результаты по трансплантации тимуса свидетельствуют о том, что возрастная физиологическая инволюция тимуса — генетически запрограммированный процесс. Причем стимулы для обеспечения пролиферации клеток тимуса и их дифференцирования генетически детерминированы в пределах органа [6].

У мышей был обнаружен так называемый klotho ген, который кодирует белок, задерживающий атрофию тимуса [12]. Этот мембранный белок имеет сходную аминокислотную последовательность с ферментом 6-глюкозидазой. Дефект экспрессии klotho гена сокращал продолжительность жизни мышей до 8-9 недель с признаками значительной атрофии тимуса.

Кроме того, было показано, что возрастная инволюция тимуса у мышей регулируется относительно небольшим количеством генов, локализованных в хромосоме 9.

Анализ тимуса мышей разного возраста с использованием ДНК-микрочипов показал, что из 17000 исследованных генов изменение экспрессии 788 генов было связано с возрастной инволюцией органа (экспрессия 418 генов увеличивалась, а экспрессия 370 снижалась) [13]. Уровень экспрессии этих генов коррелирует с размером атрофии [14].

В процессе старения тимуса инволютивные изменения развиваются гетерохронно и затрагивают как паренхиму, так и микроокружение железы (тучные клетки, макрофаги, дендритные клетки, эндотелий капилляров).

Основные из них сводятся к следующему: гетерохроматизация и появление внутриядерных включений, гипоплазия и деструкция митохондрий, эндоплазматического ретикулу-ма, рибосом, пластинчатого комплекса.

В процессе старения в тимусе прежде всего отмечается резкое уменьшение числа Т-лимфоцитов и эпителиальных клеток тимуса — ТЕС (thymic epithelial cell).

Наблюдения за изменением морфофункцио-нальной активности тимуса самок крыс Wistar в течение 2-х лет их жизни показали, что наиболее динамичные возрастные изменения происходят в коре тимуса в 5—12 месяцы жизни животных, что указывает на относительную независимость этих процессов от продукции половых гормонов, в то время как медуллярные (мозговые) области тимуса претерпевали незначительные возрастные изменения [15]. Морфометрические исследования выявили отрицательную корреляцию между объемом коры тимуса, мозговой области и возрастом животных и положительную связь между объемом соединительной ткани в тимусе и возрастом. Изменения в структуре эпителиальной сети в медуллярной области тимуса предшествовали более выраженным изменениям в коре тимуса. Уменьшение лимфо-эпителиального компартмента с возрастом и у самок, и у самцов крыс [16] компенсировалось ростом соединительной и жировой тканей, при этом вес органа у старых животных значимо не изменялся. Этот процесс запускается после 12 месяцев жизни крыс и соответствует таковому у человека [8].

Первыми структурами, отвечающими на сигналы, ответственные за инволюцию тимуса, являются митотически активные субкапсулярные, субсептальные или периваскулярные эпителиальные клетки тимуса — s-TEC (subcapsular, subseptal, perivascular thymic epithelial cell), которые обеспечивают контакт с кровеносными сосудами и соединительной тканью.

При рождении тимус преимущественно состоит из подкапсулярных клеток, что обеспечивает тимопоэз и TCR (T-cell receptor) селекцию. В процессе старения тимус начинает терять s-TEC, что заканчивается повышением объема периваскулярного пространства.

В дальнейшем эти области заполняются адипоцитами, фибробла-стами и другими лимфоидными клетками [14].

  1. Морфометрический анализ тимуса самок крыс Wistar показывает, что объем соединительной ткани в компартментах тимуса почти удваивается между 18 и 24 месяцами жизни животных относительно показателей молодых животных в возрасте 5-12 месяцев, когда не наблюдается значительных изменений. Существующие данные свидетельствуют о том, что:
  2. 1) в течение жизни самок крыс морфологические изменения в тимусе развиваются в ответ на процессы, связанные с созреванием и старением, в то время как их кинетика типична для разных областей органа, для субпопуляций ТЕС и возрастных периодов жизни животных;
  3. 2) первыми клетками, которые отвечают на

сигналы, ответственными за инволюцию органа, являются митотически активные s-TEC, непосредственно контактирующие с кровеносными сосудами и соединительной тканью. Наиболее выраженные изменения в тимусных компартментах и в организации эпителиоцитов происходят в первые 5 месяцев жизни животных [15].

В этот же период наблюдается рост уровня экспрессии факторов транскрипции в тимоцитах и в ТЕС тимуса мышей [17].

Некоторые авторы полагают, что сдвиги в последующий период жизни (между 5-12 месяцами) представляют собой структурную и функциональную адаптацию ТЕС в ответ на дефекты, возникающие на молекулярном уровне в предыдущий период жизни и накапливающиеся в течение остального периода жизни [18].

Причем у самок крыс период между 5 и 12 месяцами жизни является критическим для прогрессивной инволюции органа, которая наблюдается между 12 и 24 месяцем жизни животных [15].

Существенные возрастные изменения также наблюдаются в популяции Т-лимфоцитов.

Исследования показывают, что в тимусе молодых и старых мышей нет значительных отличий в количестве зрелых Т-клеток и субпопуляций лимфоцитов, прошедших положительную селекцию (DP).

Однако в тимусе старых животных наблюдаются значительные изменения в соотношении подтипов Т-клеток, подвергающихся негативной селекции [19, 20].

Мозговая область

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Корковая область

Подкагтсулярная зона

Рисунок 1. Изменения функций и параметров иммунной системы при старении организма.

DISC (death-inducing signaling complex) — сигнальный комплекс, индуцирующий клеточную смерть; NF-kB (nuclear factor кВ) — ядерный фактор каппа В; NF-AT (nuclear factor of activated T cells) — ядерный фактор активированных Т-клеток; MAPK (mitogen-activated protein kinase) — митоген активируемая протеинкиназа; PKC (protein kinase C) — протеинкиназа С, TCR (T cell receptor) — Т-клеточный рецептор.

У старых мышей отмечается рост процента клеток на стадии DN1, что предполагает существование возраст-зависимого блока в процессе тимопоэза, т.е. отсроченного наступления и/или отсутствия перехода в следующую DN2 стадию. Введение IL-7 стимулировало у старых животных наступление стадии DN2, однако блокировало наступление стадии DN4 [20].

Периваскулярные области в медуллярном слое тимуса представляют собой области соединительной ткани, которая формирует пути для лимфо-идных клеток, покидающих тимус (тимоциты, В-лимфоциты, плазмоциты) и/или мигрирующих в тимус [21].

У людей в возрасте 20—40 лет уровень мито-тической активности в корковом веществе тимуса не превышает 1%, а в мозговом составляет всего 0,2%. [22].

Снижение содержания в тимусе лим-фоидных клеток является следствием изменений, происходящих в строме — эпителиоретикулоциты утрачивают способность привлекать клетки-предшественники, поддерживать их дифференцировку, а также пролиферацию в процессе положительной селекции [23]. После 50 лет в тимусе возрастает, достигая более 6%, доля плазмоцитов, особенно в мозговом веществе.

Роль этих клеток в тимусе пока неясна. Наличие плазмоцитов в тимусе может свидетельствовать о том, что либо в нем содержится популяция В-лимфоцитов, устойчивая к действию тимозина, либо о наличии (или временном возникновении) в тимусе микрозон с условиями, аналогичными таковым в среде лимфатических узлов, за счет имеющихся в тимусе ретикулярных элементов [21].

Однако, чаще всего, присутствие плазмоци-тов в паренхиме тимуса расценивается как признак нарушения гематотимусного барьера. Тимус людей пожилого возраста (56—74 года) представляет собой практически полностью замещенные жировой тканью дольки.

Тимус находится под постоянным влиянием ней-роэндокринной системы.

Существует мнение, что возрастная инволюция вилочковой железы протекает на фоне прогрессивного увеличения продукции гонадотропин-рилизинг и половых гормонов, а также секреции цитокинов клетками микроокружения тимоцитов, угнетающих их функцию; сопровождается увеличением количества фибробластов.

Показано, что тестостерон ингибирует развитие Т-лимфоцитов, играя заметную роль в возрастной атрофии тимуса и возможно апоптозе тимоцитов [24]. Хирургическая или химическая гонадоэктомия снижает темпы инволюции тимуса и восстанавливает функциональную активность лимфоцитов после гематопоэтического стресса.

Исследования на трансгенных мышах с нарушением экспрессии андрогенов в гематопоэтическом или стромальном компартментах тимуса показали прямое действие стероидов на клетки тимуса и их ответственность за тимусную дегенерацию [25]. Введение тестостерона вызывает апоптоз CD4+CD8+ тимоцитов в моделях in vitro и in vivo, стимулируя выброс TNF-a (tumor necrosis factor-a) [26].

Механизмы влияния эстрогенов на тимусную дегенерацию намного сложнее. Овариоэктомия мы-

шей и крыс способствует росту размеров тимуса, хотя и в меньшей степени, чем при кастрации самцов. При этом гормональный ответ после оварио-эктомии сложнее, чем при кастрации самцов, т.к.

удаление яичников вызывает не только снижение уровня эстрогенов, но и содержания в крови про-лактина, прогестерона и дегидроэпиандростерона, которые обладают иммуномодуляторным действием.

Кроме того, существует половой диморфизм в распределении лимфоцитов, прошедших положительную селекцию (ЬР) [24].

Известно, что в тимусе широко представлен симпатический отдел вегетативной нервной системы. Катехоламины, выделяемые нервными окончаниями, действуют на пролиферацию и диффе-ренцировку иммунокомпетентных клеток через специфические мембранные рецепторы.

С другой стороны, установлено влияние пептидов тимуса на секреторную функцию гипоталамуса, гипофиза, надпочечников, на адаптивные возможности нервной системы [27].

Причем показано, что тимус старых животных способен поддерживать норадреналинергическую ^А) иннервацию, несмотря на инволюцию органа, хотя во вторичных лимфоидных органах крыс, таких как селезенка и лимфатические узлы, наблюдается снижение NA-ергической иннервации [28].

Эти данные свидетельствуют о том, что хро-нобиологические параметры функционирования иммунной и нейроэндокринной систем тесно взаимосвязаны, что имеет большое значение в регуляции иммунного статуса и иммунных реакций на организменном уровне.

Однако ряд авторов предполагают, что основной причиной дисфункции тимуса при старении является изменение сигнальных путей в клетках соединительной ткани [29-31].

Существуют противоречивые данные относительно потери клеточности вилочковой железы с возрастом у грызунов. Есть сообщения о том, что количество эпителиоцитов не изменяется с возрастом у крыс и мышей, в то время как другие наблюдают значительные сдвиги [32].

Таким образом, можно выделить несколько гипотетических причин, вызывающих возрастную ин -волюцию тимуса:

Читайте также:  Пластиковая посуда: можно ли греть в ней еду?

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

  • 1. Нарушение миграции предшественников Т-лимфоцитов в тимус;
  • 2. Перестройки TCR;
  • 3. Потеря клеток в тимусе;

4. Сдвиги в уровнях циркулирующих и/или внутритимусных гормонов, цитокинов и/или факторов роста.

Первая гипотеза не подтверждается, поскольку показано, что если и есть дефекты в костномозговых клетках-предшественниках, связанные с частичной потерей активности при репликативном стрессе, то они не определяют возрастную дисфункцию тимуса [3, 33, 34].

Относительно второй гипотезы действительно было обнаружено, что старение тимуса связано с проблемами в экспрессии TCR-b цепи [35-37]. Однако исследования Lаcorаzzа еГ а1. (1999) показали, что принудительная экспрессия TCR не предот-

вращает возрастное снижение количества тимоци-тов. В то же время некоторые особенности положительной или отрицательной селекции Т-клеток могут служить стимулом для инволюции тимуса при старении [38].

Многочисленные исследования посвящены возрастным изменениям в содержании медиаторных соединений в тимусе. Показано, что в процессе тимусной инволюции идет повышение экспрессии генов, ответственных за синтез некоторых медиаторов, в то время как экспрессия других подобных генов резко снижается с возрастом.

Иммунологические механизмы старения

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы.

Связь столь широкого круга зависимых от возраста патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни.

Однако, несмотря на то что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения.

Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.

Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих поливалентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты.

Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека не изменяется или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие.

Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфоузлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга.

Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их репликации.

Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток.

Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.

Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости.

Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции, в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.

Зрелые Т-клетки, лимфоциты (В-клетки) костного мозга и естественные клетки-киллеры (NK-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител. У человека с помощью этого метода не выявлено серьезных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов.

Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток.

Количество незрелых лимфоцитов Т-предшествен никои увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов. несущих маркеры незрелого фенотипа тимуса. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток.

Функциональные дефекты клеточно опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген.

Лимфоциты более старых мышей обладают меньшей способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий.

Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдает кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточно опосредованного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.

Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток).

Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов.

Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками.

Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена вне зависимости от стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного истощения мощности клона отвечающих клеток.

Во-вторых, подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции.

Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NK-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона.

В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.

Показано, что функции тимуса с возрастом снижаются или утрачиваются в такой последовательности (Полякова и др., 2001):

  • влияние на репопуляцию Т-зависимых участков лимфоузлов;
  • влияние на выработку реагирующих на ФГА и конканавалин А Т-клеток селезенки;
  • влияние на хелперную активность Т-клеток селезенки;
  • влияние на реактивность клеток селезенки к аллогенным лимфоцитам.

Установлено, что развивающееся по мере увеличения возраста истощение иммунной системы, проявляющееся прежде всего уменьшением числа Т-лимфоцитов и нарушением дифференцировки В-лимфоцитов в продуцирующие антитела плазматические клетки, способствует развитию аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований.

Снижению иммунной функции Т-клеток способствуют такие факторы, как дефекты стволовых клеток, инволюция тимуса, дефекты в вырабатывающих антигены клетках, старение покоящихся иммунных клеток, репликативное истощение клонально размножающихся клеток.

Подчеркивается, что одним из наиболее значимых возрастных нарушений в популяции Т-клеток является изменение соотношения долей естественных Т-клеток, которое уменьшается, и долей, обладающих иммунной памятью сопутствующих Т-клеток, которое увеличивается.

Возрастная инволюция тимуса сопровождается снижением секреции гормонов тимуса и продукции множества медиаторов иммунного ответа, таких как тимопоэтины, тимозин, тимулин, тимический гуморальный фактор и др. Следует отметить, что у лиц, проживших более 100 лет и сохранивших относительное здоровье, уровень ряда иммунологических показателей соответствует показателям 50-60-летних.

Результаты математического моделирования возрастной динамики иммунологического старения показали, что среднее время жизни Т-клеток памяти с возрастом увеличивается, а их способность реагировать на антигены снижается. Уменьшение антигенной нагрузки организма повышает его резистентность в среднем возрасте.

Замедление инволюции тимуса, с одной стороны, обеспечивает резистентность к новым инфекциям в пожилом возрасте, но, с другой — приводит к значительному уменьшению силы и продолжительности иммунной памяти. Снижение репликативного потенциала клеток-предшественников Т-лимфоцитов рассматривается как фактор, обусловливающий снижение эффективности методов иммунокоррек-ции в старших возрастах.

Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой.

Нейроэндокринно-иммунные взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы, либо непосредственно нейропептидами и гормонами, либо опосредованно через действие компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей активностью.

В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса, восстанавливать различные связанные с возрастом периферические иммунодефициты, такие как функциональная полноценность Т-клеток, циклоксичность NK-клеток.

По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе.

Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса) или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и нейромедиаторами (такими, как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин, гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.

В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы, в частности витамин Е, калорийно ограниченная диета и физические упражнения, вакцины, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать продолжительность жизни.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *