Открытие в науке: обнаружен белок, восстанавливающий нервы

Исследование было опубликовано в Cell 11 марта.

Мы поговорили с ревматологомДарьей Кусевич.

Открытие в науке: обнаружен белок, восстанавливающий нервы

ревматолог, руководитель направления «Ревматология» Клиники доктора Аникиной и младший научный сотрудник лаборатории остеоартрита ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, автор блога в Instagram @kusevich_md

Как это открытие повлияет на лечение людей, когда смогут делать препараты на основе нейритина и действительно ли этот белок может повлиять на терапию аутоиммунных заболеваний уже сейчас?

Далее мы публикуем прямую речь эксперта.

О чем это исследование?

Исследование проводилось на мышиной модели, и только эксперимент с IgE-зависимым механизмом аллергии был проведен на человеческих клетках. Напомню, что мыши значительно отличаются от человека.

Это далеко не первое исследование на мышиной модели механизма действия и участия в различных процессах нейритина.

Нейритин — один из нейротрофических факторов, который возникает благодаря активности клеток нервной системы и нейротрофинов и способствует росту и ветвлению нейритов. Нейрит — это длинный цилиндрический отросток нервной клетки, он же аксон.

Нейритин участвует в пластичности и восстановлении нейронов — клеток нервной ткани. Он также участвует в других биологических процессах, таких как рост новых сосудов (ангиогенез), развитие опухолевого процесса (онкогенез) и иммуномодуляции. Однако до сих пор основные механизмы действия нейритина полностью не изучены.

Открытие в науке: обнаружен белок, восстанавливающий нервы

Большинство более ранних исследований включали изучение роли нейритина при спинальной мышечной атрофии и болезни Альцгеймера [1]. Относительно новыми являются сообщения о влиянии нейритина на процессы онкогенеза и защиты от повреждения нервных волокон при сахарном диабете второго типа [2].

Кроме того, Barbi и др. обнаружили, что нейритин может поддерживать и стимулировать функцию регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) при аутоиммунных и онкологических заболеваниях. 

Регуляторные Т-лимфоциты (Treg)—центральные регуляторы иммунного ответа. Основная их функция — контролировать силу и продолжительность иммунного ответа через упорядочивание функции Т-эффекторных клеток (Т-хелперов и Т-киллеров).

Тreg запускают и регулируют процессы аллергии, аутоиммунного воспаления и роста онкологических клеток. Возможная роль нейритина в этих процессах изучается экспериментальным путем.

Гипотеза исследования строится на том, что нейритин может подавлять иммунный ответ и блокировать рост опухолевых клеток, развитие аллергии, снижать уровень антител при аутоиммунных заболеваниях.

В исследовании, опубликованном Cell [3], на моделях клеток мышей, обедненных нейритином, резко возрастал уровень IgE и гистамина.

При введении нейритина уже в В-клетках человека с повышением его концентрации дозозависимо снижался уровень IgE-секретирующих В-клеток.

Эти результаты говорят о возможной роли нейритина в предупреждении IgE-зависимых аллергических реакций и анафилактического шока.

Открытие в науке: обнаружен белок, восстанавливающий нервы

В отсутствие клеток, вырабатывающих нейритин в мышиных клетках, отмечалось появление антител, характерных при аутоиммунных заболеваниях: антител к экстрагируемому ядерному антигену, антител к гистонам и антител к ДНК, антител к париетальным клеткам желудка. Требуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти результаты на клетках человека.

Основным является описанное в Cell различие клеток вырабатывающих нейритин. Так, в одном случае вырабатывались аутоиммунные антитела, в другом повышалась концентрация IgE. Вероятно, есть различные фенотипы этих клеток, что также требует дальнейшего изучения.

Что можно сказать об исследовании?

Если говорить об аутоиммунных заболеваниях, Treg-клетки обратно регулируются PD-1. PD-1 предотвращает активацию Тreg, что снижает аутоиммунный ответ. На экспериментальной модели выброс нейритина опосредованно снижал уровень PD-1.

Таким образом, возможно, будущая терапия нейритином будет более безопасной альтернативой для лечения аутоиммунных и онкозаболеваний, где ранее исследовался механизм блокирования анти-PD-1.

Выводы по тем данным, которые есть сейчас на мышах, для человека делать преждевременно и они требуют дальнейших исследований.

Обнадеживает ли нас это открытие? Скорее нет, чем да. Если основная функция нейритина — контроль правильной работы нервной ткани и ее восстановление при повреждении, то, возможно, влияние на аутоиммунные и онкопроцессы является непрямым и будет недостаточным для терапии этих состояний.

В отношении IgE-ассоциированной аллергии с учетом опыта на клетках человека терапия нейритином может быть перспективной. 

Повлияет ли это «открытие нового белка» на терапию аутоиммунных заболеваний сейчас? Нет. Мы знаем множество молекул, но далеко не каждая из них становится мишенью для терапии.

Сколько нужно времени для исследования и начала применения такого препарата? Сейчас есть данные только на мышиных моделях — нам это в практике не понадобится еще лет 20, по моему скромному мнению.

Источники:

  1. Choi Y, Lee K, Ryu J, et al. Neuritin attenuates cognitive function impairments in tg2576 mouse model of Alzheimer's disease. PLoS One. 2014;9(8):e104121. Published 2014 Aug 7. doi:10.1371/journal.pone.0104121

Белок, который помогает восстанавливать нейронные связи после спячки, полезен в борьбе с заболеваниями нервной системы

Во время спячки некоторые связи между нервными клетками разрушаются, а затем полностью восстанавливаются, когда приходит время возвращаться к активному образу жизни.

Белок RBM3, который обеспечивает восстановление связей между нервными клетками после спячки, помогает и в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями, замедляя скорость разрушения нейронов, улучшая память и продлевая жизнь подопытным животным.

Спячка — удивительное состояние организма, в котором замедлены процессы обмена веществ, снижена потребность в питательных веществах и повышена устойчивость к заболеваниям [1]. Кроме того, спячка влияет на состояние мозга животного — под действием холода нейроны изменяют форму, а количество связей между ними уменьшается [2, 3, 4].

По-видимому, это связано с необходимостью экономить энергию, ведь поддержание синапсов «дорого» обходится организму. Этот эффект обратим — при повышении температуры структура связей между нейронами восстанавливается. В похожее на спячку состояние можно ввести и многих животных, которые в природе в нее не впадают.

Как правило, для этого важны не только охлаждение, но и темнота, а также отсутствие питания.

Недавно был открыт новый способ введения животных в спячку — для этого применяют инъекции аденозин-5’-монофосфата (5’-AMP) [5].

Большое количество этих молекул «говорит» организму о том, что у него недостаточно питания, и при этом даже животные, для которых в природе спячка не характерна, могут войти в подобное ей состояние. Температура их тела снижается, поэтому такую искусственную спячку называют гипотермией.

На гипотермию, вызванную 5’-AMP, возлагаются большие надежды, так как она могла бы стать идеальным наркозом во время операций, а также могла бы пригодиться в будущем во время долгих космических перелетов [6, 7].

Кроме того, у гипотермии обнаружили полезный нейропротективный эффект, связанный с необходимостью быстро восстанавливать нейронные связи после спячки. Оказывается, этот эффект может пригодиться и в борьбе с заболеваниями нервной системы.

Группа ученых из Англии искусственным образом вводила мышей в состояние гипотермии, понижая их температуру тела до 16–18 °C [8]. Так же, как и в обычной спячке, связи между нейронами (синапсы) мышей перестраивались, а с повышением температуры возвращались к обычной структуре.

Способность синапсов к таким обратимым перестройкам — пластичность — постепенно исчезала у животных с заболеваниями нервной системы (в экспериментах использовалась мышиная модель болезни Альцгеймера, а также мыши, зараженные прионным заболеванием, при котором в мозге накапливаются белковые агрегаты, нарушающие его функционирование). Чем дольше животное страдало от болезни, тем хуже восстанавливались его нервные связи после гипотермии. Ученые решили выяснить, в чем причина нарушения пластичности при этих заболеваниях нервной системы и можно ли вернуть ее больным животным.

Открытие в науке: обнаружен белок, восстанавливающий нервы

Рисунок 1. Уменьшение числа синапсов при охлаждении и восстановление их числа после нормализации температуры тела. Желтым выделены пресинаптические компартменты, а зеленым — постсинаптические. Там, где соприкасаются желтая и зеленая структуры, находится синапс — место контакта нейронов. Масштабная линейка — 1 микрометр. Рисунок из [8].

При охлаждении организма процессы синтеза в нем подавляются. Однако есть и исключения — к примеру, белок холодового шока RBM3 (RNA-binding motif protein 3), синтез которого с уменьшением температуры, наоборот, усиливается.

Количество этого белка увеличивалось при охлаждении и у здоровых мышей, и у мышей с начальными проявлениями болезни. Однако с развитием заболеваний нервной системы мыши постепенно теряли способность усиливать наработку этого белка при снижении температуры.

А вскоре после этого пластичность их нейронов ухудшалась (то есть разрушенные при охлаждении связи между нервными клетками больше не восстанавливались с повышением температуры). Ученые решили проверить, не обеспечивает ли именно белок RBM3 способность восстанавливать структуру нейронных связей.

Уже было известно, что он может защищать нейроны от гибели, а также усиливать синтез белков [9].

Может быть, он способен улучшить процессы регенерации при заболеваниях нервной системы? Чтобы проверить это, ученые решили с помощью холода активировать синтез этого белка у мышей, у которых только началось развитие заболеваний нервной системы и которые пока не утратили способность реагировать увеличением синтеза этого белка на снижение температуры.

Оказалось, что однократное охлаждение мышей на начальных стадиях болезни до 16–18 °C в течение 45 мин. усиливает синтез белка RBM3, и его уровень поддерживается достаточно высоким еще около трех дней после такой процедуры. А если провести два охлаждения с интервалом в неделю, уровень RBM3 сохраняется высоким до шести недель.

Пока у животных поддерживался высокий уровень этого белка, связи между их нейронами не разрушались с такой скоростью, как это обычно происходит у животных, зараженных прионами или страдающих от «мышиной версии» болезни Альцгеймера.

Пока уровень белка RBM3 был повышен, синаптическая передача у больных животных восстанавливалась, а нарушения поведения и памяти откладывались. Кроме того, мыши, зараженные прионами, жили дольше, если их подвергали таким охлаждениям (было зафиксировано увеличение продолжительности жизни до полутора раз).

Читайте также:  Режим самоизоляции: в Москве из-за коронавируса закрывают все развлекательные заведения

Однако если мышей погружали в гипотермию на более поздних стадиях развития заболевания, когда уровень RBM3 уже не «откликался» на охлаждение, состояние больных мышей не улучшалось.

Если с помощью РНК-интерференции «отключали» ген Rbm3 у больных мышей, охлаждение даже на ранних стадиях заболевания больше не помогало облегчить симптомы болезни. Таким образом, положительные эффекты холода на течение болезней нервной системы обеспечивались именно повышением уровня белка RBM3 в нервных клетках.

Чтобы проверить это напрямую, исследователи вводили в гиппокамп мышей дополнительные копии гена Rbm3, что позволяло увеличить наработку этого белка и без гипотермии. Оказалось, что увеличения концентрации RBM3 в клетках достаточно, чтобы воспроизвести нейропротективный эффект спячки и улучшить состояние животных с заболеваниями нервной системы.

Негативные эффекты прионных заболеваний и болезни Альцгеймера связаны в том числе и с утратой синапсов*.

Она объясняется, по крайней мере отчасти, нарушениями процесса восстановления синапсов, который может быть полезен не только для того, чтобы «приходить в себя» после спячки, но и для того, чтобы бороться с заболеваниями нервной системы.

Теперь мы знаем, что белок RBM3 может помочь восстановлению синапсов и при нейродегенеративных заболеваниях. Дальнейшие исследования природных восстановительных способностей живых организмов могут принести нам еще много важных и полезных открытий.

  1. Arinell K., Sahdo B., Evans A.L., Arnemo J.M., Baandrup U., Fröbert O. (2012). Brown bears (Ursus arctos) seem resistant to atherosclerosis — despite highly elevated plasma lipids during hibernation and active state. Clin. Transl. Sci. 5, 269–272;;
  2. Popov V.I., Medvedev N.I., Patrushev I.V., Ignat’ev D.A., Morenkov E.D., Stewart M.G. (2008). Reversible reduction in dendritic spines in ca1 of rat and ground squirrel subjected to hypothermia–normothermia in vivo: A three-dimensional electron microscope study. Neuroscience, 152, 1145;
  3. http://biomolecula.ru#;
  4. Popov V.I. and Bocharova L.S. (1992). Hibernation-induced structural changes in synaptic contacts between mossy fibres and hippocampal pyramidal neurons. Neuroscience. 48, 53–62;;
  5. Zhang J., Kaasik K., Blackburn M.R., Lee C.C. (2006). Constant darkness is a circadian metabolic signal in mammals. Nature. 439, 340–343;;
  6. Lee C.C. (2008). Is human hibernation possible? Annu. Rev. Med. 59, 177–186;;
  7. Андреева О. и Тарасевич Г. «Почему мы не суслики». (2009). Русский репортер. 41;
  8. Peretti D., Bastide A., Radford H., Verity N., Molloy C., Martin M.G. et al. (2015). RBM3 mediates structural plasticity and protective effects of cooling in neurodegeneration. Nature. doi:10.1038/nature14142;
  9. Chip S., Zelmer A., Ogunshola O.O., Felderhoff-Mueser U., Nitsch C., Bührer C., Wellmann S. (2011). The RNA-binding protein RBM3 is involved in hypothermia induced neuroprotection. Neurobiol. Dis. 43, 388–396;;
  10. Как спасти Тринадцатую? (Перспективы лечения болезни Хантингтона);
  11. биомолекула: «Установлен механизм действия “белков-антифризов”»..

Обнаружен белок, стимулирующий [восстановление зрительного нерва]

Новость

16 мая 2006, 15:13

Американские неврологи обнаружили белок, способствующий регенерации поврежденного зрительного нерва. Новое средство поможет разработать препараты для лечения слепоты и травм спинного мозга, надеются ученые.

Открытие в науке: обнаружен белок, восстанавливающий нервы

Зрительный нерв, изображение с сайта www.nlm.nih.gov /

Неврологи из Бостонского детского госпиталя обнаружили белок, стимулирующий регенерацию поврежденного зрительного нерва.

Зрительный нерв, расположенный в центральной нервной системе, практически не способен к восстановлению после травм и других повреждений.  

Ученые Юйцинь Инь (Yuqin Yin) и Лари Беновитц (Larry Benowitz) выделили белок под названием онкомодулин из воспалительных клеток. Выработка белка начиналась в ответ на повреждение хрусталика и способствовала его заживлению.

Исследователи предположили, что новое вещество может также способствовать восстановлению поврежденных нервов. Чтобы проверить свою теорию, ученые добавили онкомодулин к нервным клеткам сетчатки, помещенным в чашку Петри. Введение белка привело к удвоению скорости роста аксонов – длинных отростков нервных клеток.

На втором этапе исследования ученые испытали онкомодулин на крысах с поврежденным зрительным нервом (нерв представляет собой совокупность аксонов).

Крысы получали крошечные капсулы, которые содержали онкомодулин вместе с препаратом, улучшающим восприимчивость клеток к этому фактору. Регенерация нерва при этом ускорялась в 5-7 раз.

Кроме того, авторы исследования выяснили, что онкомодулин регулирует гены, активирующие рост и регенерацию нервной ткани. «Совершенно неожиданно мы обнаружили молекулу, способствующую регенерации нервов в большей степени, чем все остальные когда-либо изученные вещества», — сообщил Беновитц.

Ученые надеются, что полученные ими данные помогут в создании новых средств для лечения слепоты, возникшей из-за повреждений зрительного нерва в результате несчастных случаев, опухолей, глаукомы и ряда других заболеваний. Кроме того, Беновитц и Инь полагают, что их открытие может способствовать разработке новых средств для лечения инсульта и повреждений спинного мозга.

Исследование было опубликовано в журнале Nature Neuroscience.

Регенерации поврежденных нервов поможет белок ретинобластомы

NanoNewsNet по материалам HBI: Scientists discover a new way to enhance nerve growth following injury

Ученые из Института мозга Хочкиса (Hotchkiss Brain Institute, HBI) Университета Калгари (University of Calgary) раскрыли механизм стимуляции роста поврежденных отростков нейронов и подтвердили возможность его использования в качестве средства для восстановления нервных связей после травмы.

Доктор Даг Зоходне (Doug Zochodne) и его группа нашли ключевую молекулу, непосредственно регулирующую рост нейронов в поврежденной нервной системе. Статья Christie et al.

Enhancing adult nerve regeneration through the knockdown of retinoblastoma protein опубликована в престижном журнале Nature Communications.

«Мы сделали удивительное открытие: белок ретинобластома (Rb) присутствует во взрослых нейронах» – рассказывает профессор кафедры клинической неврологии Зоходне. «По-видимому, этот белок в норме работает как тормоз, предотвращая рост нервов. Мы показали, что путем инактивации Rb можно снять этот тормоз и заставить нервы расти гораздо быстрее».

Ген ретинобластомы (Rb) кодирует белок, который за счет изменения активности транскрипционных факторов способен косвенно контролировать экспрессию генов. В конечном счёте Rb и родственные ему белки участвуют в управлении процессом клеточного деления. Ген Rb мутирует при многих типах рака. Наиболее изученным из них является ретинобластома – рак глаза, давший название этому гену – ВМ.

Доктор Зоходне и его коллеги решили искать Rb в нейронах, так как знали о его роли в регуляции роста клеток других частей тела.

«Мы знаем, что для рака характерен чрезмерный рост клеток, и мы также знаем, что при раке часто нарушена функция Rb», – продолжает ученый. «Поэтому, если рак в состоянии снять этот тормоз и усилить рост клеток, мы решили, что стоит попытаться имитировать это действие в нервных клетках и простимулировать рост там, где это нужно».

Подавив на короткое время Rb, исследователи не наблюдали никаких отрицательных последствий, что позволяет надеяться, что когда-нибудь этот метод можно будет использовать в качестве безопасного средства лечения пациентов с повреждением нервов. На настоящий момент ученые проводят эксперименты на клетках in vitro и на мышах, но планируют в ближайшее время перейти к клиническим исследованиям.

Открытие в науке: обнаружен белок, восстанавливающий нервы

( Bhagat Singh)

Новые иммунные клетки восстановили поврежденные отростки нейронов

Открытие в науке: обнаружен белок, восстанавливающий нервы

Новый тип иммунных клеток, которые похожи на незрелые нейтрофилы своим кольцевым ядром

Andrew R. Sas et al. / Nature Immunology, 2020

Новый тип иммунных клеток участвует в восстановлении повреждений оптического нерва и спинного мозга — говорится в исследовании, опубликованном в журнале Nature Immunology.

Эти клетки похожи на незрелые нейтрофилы и их инъекции способны восстанавливать поврежденные отростки нейронов, выбрасывая белки-факторы роста.

Исследователи считают, что новый тип нейтрофилов способен помочь в лечении неврологических заболеваний.

Многие заболевания центральной нервной системы связаны с ее слабой способностью к восстановлению поврежденных аксонов — длинных отростков нервных клеток. С повреждением аксонов и смертью нервных клеток связаны рассеянный склероз, травмы головного и спинного мозга, а также глаукома и ишемические повреждения глаза.

Одно из направлений терапии таких состояний — усиление локального иммунного ответа на повреждение клеток центральной нервной системы. Для этого используют зимозан — экстракт клеточной стенки грибов.

Это вещество вызывает иммунный ответ, направленный на спасение аксонов зрительного нерва, однако скорее смягчает повреждения, а не нивелирует их. Недавно действующее вещество зимозана обнаружили на поверхности иммунных клеток в месте повреждения.

Однако пути воздействия зимозана на иммунные клетки и восстановление отростков нейронов не были изучены до сих пор.

Биологи из медицинского центра Уэкснер Университета штата Огайо под руководством Эндрю Саса (Andrew R. Sas) и Кевина Карбаджала (Kevin S. Carbajal) исследовали процессы регенерации оптического нерва после инъекций зимозана. Для этого они хирургическим путем нарушили оптические нервы мышей, вкололи им зимозан и изучили состав клеток во время восстановления.

Оказалось, что в каждый исследованный момент времени после инъекции в месте повреждения больше всего миелоидных клеток: нейтрофилов и моноцитов.

Эти иммунные клетки участвуют в воспалении: нейтрофилы — небольшие юркие клетки, которые проникают в ткани и поглощают патогены, а моноциты — довольно крупные, редкие, способны выделять иммунные факторы и тоже фагоцитируют вредоносные частицы.

Чтобы исследовать функцию нейтрофилов, которых было больше в первые три дня, ученые «заблокировали» их при помощи антител для белков, которые синтезируются на мембране зрелых нейтрофилов. Неожиданно эта блокада не понизила, а повысила количество регенерирующих аксонов на всех стадиях (p < 0,01).

Читайте также:  Хрупкие кости: ученые предупредили о высоком риске переломов у веганов

Соотношение типов клеток вокруг повреждения также сдвинулось: между третьим и седьмым днями исследователи обнаружили другую субпопуляцию миелоидных клеток, которые выделяли фактор Ly6G. У этих клеток было кольцевидное ядро и по белковому составу они были похожи на незрелые нейтрофилы.

Тогда ученые выделили все клетки после обработки антителами и провели транскриптомный анализ: получили из клеток всю РНК, чтобы узнать, какие гены в ней работают. Оказалось, что эти нейтрофилы Ly6G не относятся ни к одному известному типу по работе характеристических генов.

Выделенные клетки Ly6G ученые инъецировали мышам с поврежденным оптическим нервом, чтобы проверить, как донорские нейтрофилы повлияют на восстановление отростков нейронов.

Оказалось, что такой способ действительно работает для спасения нервных клеток: количество аксонов значительно повысилось (p < 0,05).

Также исследователи определили белковые факторы роста, при помощи которых новые нейтрофилы воздействуют на нейроны. 

Биологи проверили восстанавливающие способности новых клеток не только на оптическом нерве, но и на спинном мозге: после обработки новыми нейтрофилами аксоны действительно восстанавливались лучше (p < 0,05).

А чтобы исследовать эту же способность на клетках человека, ученые использовали линию клеток промиелолейкоза, которая по своим белковым свойствам похожа на незрелые нейтрофилы.

Оказалось, что инъекции клеток этой линии вблизи повреждения нерва также способствуют восстановлению отростков нейронов (p < 0,01).

Так исследователи обнаружили перспективный способ восстановления нейронов при помощи инъекций пациенту его собственных иммунных клеток. Такой подход уже применяется в медицине: самым успешным стала терапия модифицированными CAR-T лимфоцитами, которую недавно применили для борьбы со старением клеток в легких и печени.

Анна Муравьева

Зрительный нерв впервые восстановили с помощью генной терапии

ТАСС, 5 ноября. Молекулярные биологи придумали, как можно стимулировать восстановление зрительного нерва, с помощью которого в мозг попадает информация о том, что видят наши глаза. Созданную генную терапию ученые опробовали на глазах нескольких крыс. Статью с результатами исследования опубликовал научный журнал Nature Communications.

«С помощью генной терапии мы доставили белок протрудин в поврежденную часть нерва. В перспективе похожим образом можно будет защищать нейроны сетчатки от смерти, а также восстанавливать их.

Для этого, впрочем, нужно провести еще множество экспериментов и понять, будет ли эта терапия работать внутри организма человека», – рассказала Веселина Петрова, молекулярный биолог из Кембриджского университета (Великобритания) и один из авторов исследования.

В глазах человека и всех остальных млекопитающих содержится несколько типов нервных клеток.

Часть из них, такие как колбочки и палочки, отвечают за преобразование частиц света в понятные для мозга электрические импульсы.

Другие клетки, в том числе зрительный нерв, участвуют в передаче этих сигналов в центры зрения мозга. Если работа и тех, и других клеток нарушается, у человека могут развиться различные формы слепоты.

Ученые пытаются исправить подобные дефекты как с помощью стволовых клеток, которые могут превращаться в «заготовки» клеток сетчатки, так и генной терапии, которая «перепрограммирует» часть выживших клеток, заставляя их расти, превращаться в рецепторы или выполнять другие функции. К примеру, четыре года назад генетики из США «починили» ДНКв клетках сетчатки мышей с помощью геномного редактора CRISPR-Cas9, защитив их от полной потери зрения.

На пути к полному восстановлению

В ходе нового исследования Петрова и ее коллеги изучили, как изменится поведение нервных клеток, если заставить их вырабатывать большое количество белка протрудина. Ученые недавно выяснили, что он стимулирует увеличение различного рода выростов во всех остальных типах клеток, кроме нейронов, где его концентрация почти всегда невелика.

Исследователи проверили, что произойдет, если ввести внутрь нейронов много протрудина или заставить эти клетки вырабатывать подобный белок. Для этих опытов Петрова и ее коллеги создали генную терапию на основе аденовируса, которая заставляет клетку производить молекулы этого пептида, а потом заразили такими аденовирусами культуру нейронов.

Опыты подтвердили, что протрудин стимулирует рост аксонов – окончаний, которые связывают нейроны с соседними нервными клетками или другими тканями тела. Убедившись в этом, ученые проследили, как генная терапия действует на поврежденный зрительный нерв и сетчатку нескольких крыс.

Оказалось, этот белок действительно ускоряет заживление поврежденного нерва, а также защищает сетчатку от мелких повреждений. Ученые предполагают, что аналогичным методом можно наращивать нервные окончания и в других частях нервной системы, что открывает дорогу для самого широкого применения протрудина в медицинской практике.

Нервные клетки восстанавливаются

Крылатое выражение «Нервные клетки не восстанавливаются» все с детства воспринимают как непреложную истину. Однако эта аксиома — не более чем миф, и новые научные данные его опровергают.

Схематическое изображение нервной клетки, или нейрона, которая состоит из тела с ядром, одного аксона и нескольких дендритов.

Нейроны отличаются друг от друга по размеру, разветвленности дендритов и длине аксонов.

Понятие 'глии' включает все клетки нервной ткани, не являющиеся нейронами.

Нейроны генетически запрограммированы на миграцию в тот или иной отдел нервной системы, где с помощью отростков они устанавливают связи с другими нервными клетками.

Погибшие нервные клетки уничтожаются макрофагами, попадающими в нервную систему из крови.

Этапы образования нервной трубки в зародыше человека.

Природа закладывает в развивающийся мозг очень высокий запас прочности: при эмбриогенезе образуется большой избыток нейронов. Почти 70% из них гибнут еще до рождения ребенка. Человеческий мозг продолжает терять нейроны и после рождения, на протяжении всей жизни.

Такая гибель клеток генетически запрограммирована. Конечно же погибают не только нейроны, но и другие клетки организма. Только все остальные ткани обладают высокой регенерационной способностью, то есть их клетки делятся, замещая погибшие.

Наиболее активно процесс регенерации идет в клетках эпителия и кроветворных органах (красный костный мозг). Но есть клетки, в которых гены, отвечающие за размножение делением, заблокированы. Помимо нейронов к таким клеткам относятся клетки сердечной мышцы.

Как же люди умудряются сохранить интеллект до весьма преклонных лет, если нервные клетки погибают и не обновляются?

Одно из возможных объяснений: в нервной системе одновременно «работают» не все, а только 10% нейронов. Этот факт часто приводится в популярной и даже научной литературе. Мне неоднократно приходилось обсуждать данное утверждение со своими отечественными и зарубежными коллегами.

И никто из них не понимает, откуда взялась такая цифра. Любая клетка одновременно и живет и «работает». В каждом нейроне все время происходят обменные процессы, синтезируются белки, генерируются и передаются нервные импульсы.

Поэтому, оставив гипотезу об «отдыхающих» нейронах, обратимся к одному из свойств нервной системы, а именно — к ее исключительной пластичности.

Смысл пластичности в том, что функции погибших нервных клеток берут на себя их оставшиеся в живых «коллеги», которые увеличиваются в размерах и формируют новые связи, компенсируя утраченные функции.

Высокую, но не беспредельную эффективность подобной компенсации можно проиллюстрировать на примере болезни Паркинсона, при которой происходит постепенное отмирание нейронов.

Оказывается, пока в головном мозге не погибнет около 90% нейронов, клинические симптомы заболевания (дрожание конечностей, ограничение подвижности, неустойчивая походка, слабоумие) не проявляются, то есть человек выглядит практически здоровым. Значит, одна живая нервная клетка может заменить девять погибших.

Но пластичность нервной системы — не единственный механизм, позволяющий сохранить интеллект до глубокой старости. У природы имеется и запасной вариант — возникновение новых нервных клеток в головном мозге взрослых млекопитающих, или нейрогенез.

Первое сообщение о нейрогенезе появилось в 1962 году в престижном научном журнале «Science». Статья называлась «Формируются ли новые нейроны в мозге взрослых млекопитающих?».

Ее автор, профессор Жозеф Олтман из Университета Пердью (США) с помощью электрического тока разрушил одну из структур мозга крысы (латеральное коленчатое тело) и ввел туда радиоактивное вещество, проникающее во вновь возникающие клетки. Через несколько месяцев ученый обнаружил новые радиоактивные нейроны в таламусе (участок переднего мозга) и коре головного мозга.

В течение последующих семи лет Олтман опубликовал еще несколько работ, доказывающих существование нейрогенеза в мозге взрослых млекопитающих. Однако тогда, в 1960-е годы, его работы вызывали у нейробиологов лишь скепсис, их развития не последовало.

И только спустя двадцать лет нейрогенез был вновь «открыт», но уже в головном мозге птиц. Многие исследователи певчих птиц обращали внимание на то, что в течение каждого брачного сезона самец канарейки Serinus canaria исполняет песню с новыми «коленами». Причем новые трели он не перенимает у собратьев, поскольку песни обновлялись и в условиях изоляции.

Ученые стали детально изучать главный вокальный центр птиц, расположенный в специальном отделе головного мозга, и обнаружили, что в конце брачного сезона (у канареек он приходится на август и январь) значительная часть нейронов вокального центра погибала, — вероятно, из-за избыточной функциональной нагрузки.

Читайте также:  Мифы о сроках годности лекарств

В середине 1980-х годов профессору Фернандо Ноттебуму из Рокфеллеровского университета (США) удалось показать, что у взрослых самцов канареек процесс нейрогенеза происходит в вокальном центре постоянно, но количество образующихся нейронов подвержено сезонным колебаниям.

Пик нейрогенеза у канареек приходится на октябрь и март, то есть через два месяца после брачных сезонов. Вот почему «фонотека» песен самца канарейки регулярно обновляется.

В конце 1980-х годов нейрогенез был также обнаружен у взрослых амфибий в лаборатории ленинградского ученого профессора А. Л. Поленова.

Откуда берутся новые нейроны, если нервные клетки не делятся? Источником новых нейронов и у птиц, и у амфибий оказались нейрональные стволовые клетки стенки желудочков мозга.

Во время развития зародыша именно из этих клеток образуются клетки нервной системы: нейроны и клетки глии.

Но не все стволовые клетки превращаются в клетки нервной системы — часть из них «затаивается» и ждет своего часа.

Как было показано, новые нейроны появляются из стволовых клеток взрослого организма и у низших позвоночных. Однако потребовалось почти пятнадцать лет, чтобы доказать, что аналогичный процесс происходит и в нервной системе млекопитающих.

Развитие нейробиологии в начале 1990-х годов привело к обнаружению «новорожденных» нейронов в головном мозге взрослых крыс и мышей. Их находили большей частью в эволюционно древних отделах головного мозга: обонятельных луковицах и коре гиппокампа, которые отвечают главным образом за эмоциональное поведение, реакцию на стресс и регуляцию половых функций млекопитающих.

Так же, как у птиц и низших позвоночных, у млекопитающих нейрональные стволовые клетки располагаются поблизости от боковых желудочков мозга. Их перерождение в нейроны идет очень интенсивно.

У взрослых крыс за месяц из стволовых клеток образуется около 250 000 нейронов, замещая 3% всех нейронов гиппокампа. Продолжительность жизни таких нейронов очень высока — до 112 дней. Стволовые нейрональные клетки преодолевают длинный путь (около 2 см).

Они также способны мигрировать в обонятельную луковицу, превращаясь там в нейроны.

Обонятельные луковицы головного мозга млекопитающих отвечают за восприятие и первичную обработку различных запахов, включая и распознавание феромонов — веществ, которые по своему химическому составу близки к половым гормонам. Сексуальное поведение у грызунов регулируется в первую очередь выработкой феромонов. Гиппокамп же расположен под полушариями мозга.

Функции этой сложноорганизованной структуры связаны с формированием краткосрочной памяти, реализацией некоторых эмоций и участием в формировании полового поведения. Наличие у крыс постоянного нейрогенеза в обонятельной луковице и гиппокампе объясняется тем, что у грызунов эти структуры несут основную функциональную нагрузку.

Поэтому нервные клетки в них часто гибнут, а значит, их необходимо обновлять.

Для того чтобы понять, какие условия влияют на нейрогенез в гиппокампе и обонятельной луковице, профессор Гейдж из Университета Салка (США) построил миниатюрный город.

Мыши там играли, занимались физкультурой, отыскивали выходы из лабиринтов.

Оказалось, что у «городских» мышей новые нейроны возникали в гораздо большем количестве, чем у их пассивных сородичей, погрязших в рутинной жизни в виварии.

Cтволовые клетки можно извлечь из мозга и пересадить в другой участок нервной системы, где они превратятся в нейроны. Профессор Гейдж с коллегами провел несколько подобных экспериментов, наиболее впечатляющим среди которых был следующий.

Участок мозговой ткани, содержащий стволовые клетки, пересадили в разрушенную сетчатку глаза крысы. (Светочувствительная внутренняя стенка глаза имеет «нервное» происхождение: состоит из видоизмененных нейронов — палочек и колбочек. Когда светочувствительный слой разрушается, наступает слепота.

) Пересаженные стволовые клетки мозга превратились в нейроны сетчатки, их отростки достигли зрительного нерва, и крыса прозрела! Причем при пересадке стволовых клеток мозга в неповрежденный глаз никаких превращений с ними не происходило .

Вероятно, при повреждении сетчатки глаза вырабатываются какие-то вещества (например, так называемые факторы роста), которые стимулируют нейрогенез. Однако точный механизм этого явления до сих пор не ясен.

Перед учеными встала задача показать, что нейрогенез идет не только у грызунов, но и у человека. Для этого исследователи под руководством профессора Гейджа недавно выполнили сенсационную работу.

В одной из американских онкологических клиник группа больных, имеющих неизлечимые злокачественные новообразования, принимала химиотерапевтический препарат бромдиоксиуридин. У этого вещества есть важное свойство — способность накапливаться в делящихся клетках различных органов и тканей.

Бромдиоксиуридин включается в ДНК материнской клетки и сохраняется в дочерних клетках после деления материнской. Патологоанатомическое исследование показало, что нейроны, содержащие бромдиоксиуридин, обнаруживаются практически во всех отделах мозга, включая кору больших полушарий. Значит, эти нейроны были новыми клетками, возникшими при делении стволовых клеток.

Находка безоговорочно подтвердила, что процесс нейрогенеза происходит и у взрослых людей. Но если у грызунов нейрогенез идет только в гиппокампе, то у человека, вероятно, он может захватывать более обширные зоны головного мозга, включая кору больших полушарий.

Недавно проведенные исследования показали, что новые нейроны во взрослом мозге могут образовываться не только из нейрональных стволовых, но из стволовых клеток крови. Открытие этого феномена вызвало в научном мире эйфорию. Однако публикация в журнале «Nature» за октябрь 2003 года во многом остудила восторженные умы.

Оказалось, что стволовые клетки крови действительно проникают в мозг, но они не превращаются в нейроны, а сливаются с ними, образуя двуядерные клетки. Затем «старое» ядро нейрона разрушается, а его замещает «новое» ядро стволовой клетки крови.

В организме крысы стволовые клетки крови в основном сливаются с гигантскими клетками мозжечка — клетками Пуркинье, правда, происходит это довольно редко: во всем мозжечке можно обнаружить лишь несколько слившихся клеток. Более интенсивное слияние нейронов происходит в печени и сердечной мышце. Пока совершенно непонятно, какой в этом физиологический смысл. Одна из гипотез заключается в том, что стволовые клетки крови несут с собой новый генетический материал, который, попадая в «старую» клетку мозжечка, продлевает ей жизнь.

Итак, новые нейроны могут возникать из стволовых клеток даже в мозге взрослого человека. Этот феномен уже достаточно широко применяется для лечения различных нейродегенеративных заболеваний (заболеваний, сопровождающихся гибелью нейронов головного мозга).

Препараты стволовых клеток для трансплантации получают двумя способами. Первый — это использование нейрональных стволовых клеток, которые и у эмбриона, и у взрослого человека располагаются вокруг желудочков головного мозга.

Второй подход — использование эмбриональных стволовых клеток. Эти клетки располагаются во внутренней клеточной массе на ранней стадии формирования зародыша. Они способны превращаться практически в любые клетки организма.

Наибольшая сложность в работе с эмбриональными клетками — заставить их трансформироваться в нейроны. Новые технологии позволяют сделать это.

В некоторых лечебных учреждениях в США уже сформированы «библиотеки» нейрональных стволовых клеток, полученных из зародышевой ткани, и проводятся их пересадки пациентам.

Первые попытки трансплантации дают положительные результаты, хотя на сегодняшний день врачи не могут разрешить основную проблему подобных пересадок: безудержное размножение стволовых клеток в 30-40% случаев приводит к образованию злокачественных опухолей. Пока не найдено подхода к предотвращению подобного побочного эффекта.

Но, несмотря на это, трансплантация стволовых клеток, несомненно, будет одним из главных подходов в терапии таких нейродегенеративных заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона, ставших бичом развитых стран.

«Наука и жизнь» о стволовых клетках:

Белоконева О., канд. хим. наук. Запрет для нервных клеток. — 2001, № 8.

Белоконева О., канд. хим. наук. Праматерь всех клеток. — 2001, № 10.

Смирнов В., акад. РАМН, член-корр. РАН. Восстановительная терапия будущего. — 2001, № 8.

Детальное описание иллюстрации

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *